全球mRNA疫苗產品研發態勢分析*

潘黎姿，陳 娟，楊瀟逸，歐陽昭連

（中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100020）

mRNA疫苗是將編碼一種或多種目標抗原蛋白的mRNA導入到宿主細胞的細胞質中，并在宿主細胞內表達、翻譯成足夠數量的抗原蛋白，進而傳遞給宿主細胞的免疫系統，激活免疫系統產生抗體，達到預防或治療的目的［1］。相比于傳統疫苗及DNA疫苗，mRNA的表達翻譯是在宿主細胞的細胞質中，其整合到宿主細胞基因組的風險很低，且可通過生理代謝途徑被降解［2］，其生物安全性更高［3］；mRNA疫苗編碼所表達的抗原蛋白可同時誘導機體產生體液免疫和細胞免疫，產生效果較好的免疫反應；其制備流程更靈活、簡單，同時可在短時間內大量生產，以迅速應對傳染病暴發期的需求［4］。近年來，多個國家在預防傳染病及腫瘤領域都加大了mRNA疫苗的研發投入。新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情的暴發更是推動了mRNA疫苗的快速發展，為未來mRNA疫苗在其他疾病領域的發展奠定了堅實的基礎。在此，檢索與匯總全球mRNA疫苗產品的研發信息，分析全球mRNA疫苗的研發態勢，總結mRNA疫苗研發所面臨的挑戰。

1 研究方法

計算機檢索Cortellis數據庫中全球范圍內的mRNA疫苗產品研發信息，匯總處于不同研發狀態的產品，排除已停止研發產品，形成數據集。數據采集時間為自建庫起至2021年11月17日。分別從以下4個方面分析全球mRNA疫苗的研發態勢：1）展示全球處于不同研發狀態的mRNA疫苗數量及全球研發進展較快的國家；2）描述在研mRNA疫苗產品的適應證及對應的數量；3）匯總全球mRNA疫苗的主要原研機構；4）分析目前全球研發進展已進入Ⅲ期臨床試驗、預注冊、注冊和上市的產品數據。

2 結果與分析

2.1 全球產品數量及研發狀態分布

共檢索到在研mRNA疫苗148個，其中1個暫停研發。目前，臨床前階段所占產品數量最多（78個），處于Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗的在研產品數量較多（分別有26個和23個）。詳見圖1。

圖1 全球148個mRNA疫苗的研發狀態及數量分布（檢索日期：2021年11月17日）Fig.1 R&D status and quantity distribution of 148 mRNA vaccines in the world（date of search：November 17，2021）

疫苗產品順利經過早期發現、臨床前研究和臨床研究環節后可進入注冊上市流程。目前，全球進展最快的mRNA疫苗產品中，已有5個啟動Ⅲ期臨床試驗，其中美國有3個，中國和德國各有1個；此外，美國還有1個注冊/上市的疫苗，德國處于預注冊和注冊/上市的疫苗各有1個。

2.2 適應證分布

mRNA疫苗在研或上市產品適應證（表1）主要為感染，共133個。其中，排名前5位感染適應證分別為COVID-19感染（53個）、流感病毒感染（14個）、未指明類型的傳染病（13個）、呼吸道合胞病毒感染（6個）和艾滋病毒感染（6個）。第二大適應證為腫瘤（62個），詳見表1。其中，在研產品不少于4個的腫瘤適應證為黑色素瘤（7個）、乳腺腫瘤（5個）、胰腺腫瘤（4個）和非小細胞肺癌（4個）。另外，還有3個產品適應證分別為多發性硬化癥、移植后淋巴增生性疾病和免疫紊亂。上述適應證開發進展較緩慢，目前還無已進入Ⅲ期臨床試驗的mRNA疫苗（表2）。

表1 全球在研或上市mRNA疫苗的適應證Tab.1 Indications of mRNA vaccines under research or marketed in the world

2.3 主要原研機構

全球范圍內，原研mRNA疫苗數量超過1個的機構共有15個，其中美國5個，德國3個，中國2個，加拿大2個，英國、比利時和澳大利亞各1個。美國Moderna Therapeutics公司原研的mRNA疫苗產品數量最多（28個）；美國的AlphaVax公司和比利時的Ziphius Vac?cines公司次之，原研疫苗數各10個；中國的斯微生物（StemiRNA）和蘇州艾博生物（Anbogen Biosciences）公司分別有9個和2個產品在研。詳見圖2。

圖2 原研mRNA疫苗超過1個的機構（檢索日期：2021年11月17日）Fig.2 Institutions with more than one original-patented mRNA vaccines（date of search：November 17，2021）

2.4 各國研發進展

目前，全球范圍內僅有3個國家有已啟動Ⅲ期臨床、預注冊、注冊或上市的mRNA疫苗產品，分別為德國、美國、中國，且適應證多為感染（表2）。已上市的2個mRNA疫苗均為COVID-19疫苗，分別為2020年上市的德國BioNTech公司研發的BNT162b2和2021年上市的美國ModeRNA研發的mRNA-1273；其余已啟動Ⅲ期臨床試驗的疫苗分別由美國ModeRNA、美國Arcturus Therapeutics公司和中國蘇州艾博生物、中國復星醫藥研發；此外，德國CureVac公司研發的CvnCoV已進入預注冊。

表2 全球啟動Ⅲ期臨床試驗、預注冊、注冊或上市的mRNA疫苗Tab.2 mRNA vaccines that have been launched the phaseⅢclinical trials，pre-registered，registered or marketed in the world

3 討論

3.1 上市時間趨勢

2020年至2021年，為了應對COVID-19疫情，降低感染率和死亡率，全球疫苗研發進展迅速。根據世界衛生組織統計，截至2022年3月15日，全球范圍內共有149個疫苗進入臨床試驗階段，195個疫苗處于臨床前階段；其中，27個mRNA疫苗已進入臨床階段，占所有進入臨床試驗階段疫苗的18%［5］。目前，已上市的兩款mRNA疫苗均為COVID-19疫苗，已進入Ⅲ期臨床試驗的疫苗中也多為COVID-19疫苗，可見疫情的蔓延大大加速了mRNA疫苗的研發進展。同時，由于疫苗接種規模較大，為已上市的兩款RNA COVID-19疫苗提供大量的真實世界數據，利用真實世界數據可向研發人員提供反饋，改進研發技術，預計將會有更多針對其他適應證的mRNA疫苗成功上市。

3.2 傳染病mRNA疫苗開發

目前在研的mRNA疫苗以感染為主要適應證，且在疫情的推動下取得了突破性進展，已上市的兩款mRNA疫苗均為COVID-19疫苗，分別由德國BioNTech公司研發的BNT162b2和由美國ModeRNA公司研發的mRNA-1273，有效性及安全性均良好。其中，BNT162b2疫苗的有效性為95%，不良反應主要為輕中度的注射部位疼痛、疲勞及頭痛［6］；而mRNA-1273疫苗的有效性為94.1%，無嚴重不良反應報告［7］。上市后的真實世界研究發現，在美國退伍軍人中，接種了BNT162b2或mRNA-1273疫苗的受試者COVID-19感染率僅為5.75‰和4.52‰，有效地保護了易感人群［8］。

中國在mRNA疫苗研發方面也取得了初步進展，由蘇州艾博生物、沃森生物和中國軍事醫學科學院共同研發的COVID-19疫苗ARCoV已啟動Ⅲ期臨床試驗。動物模型實驗結果［9］及臨床試驗結果［10］顯示，ARCoV疫苗可有效刺激病毒中和抗體的產生，包括針對Omicron變異株的抗體水平顯著升高，且安全性良好。

盡管國際上mRNA疫苗的研發已取得一定進展，但仍需對疫苗的有效性和保護作用進行深入研究。一項在卡塔爾人群中展開的研究顯示，接種2針BNT162b2疫苗后針對Delta變異株和Omicron變異株的有效性分別為93%和70%［11］。另一項研究顯示，受試者血清中針對野生型、Beta變異株、Delta變異株和Omicron變異株的平均中和抗體滴度在接種2針BNT162b2疫苗后分別為16.56，1.27，8.00，1.11；在接種3針BNT162b2疫 苗 后 分 別 上 升 為891.4，152.2，430.5，107.6［12］。此外，有關mRNA-1273疫苗的研究顯示，接種1針疫苗后14 d疫苗有效性僅為65.5%；接種2針疫苗后3個月疫苗有效性增至峰值的90%，接種2針疫苗后第4個月疫苗有效性開始下降，至第7個月有效性降至50%以下［13］?？梢?，mRNA疫苗針對不同病毒變異株的保護效力有較大程度的浮動，且有效性隨著時間的推移而降低。目前，許多國家針對疫情采取了接種加強針或序貫接種以加強和維持免疫效果，但仍需對mRNA疫苗的保護作用進行研究，為疫苗的大規模接種提供證據支持。

此外，mRNA疫苗需要低溫運輸，嚴格的儲藏條件給mRNA疫苗的大規模接種帶來了巨大挑戰，尤其是貧困地區和熱帶地區［14］。BNT162b2和mRNA-1273疫苗分別需要在-80～-60℃（-112～-76 °F）和-15～25℃（-13～5°F）條件下儲存和運輸。為應對這一挑戰，輝瑞公司目前將未稀釋的冷凍疫苗以傳統的儲存溫度保存，該溫度下僅可維持2周，同時聲稱其正在開發特殊的運輸集裝箱，以便順利分配疫苗［15］。目前的研究證明了制備耐熱疫苗的可能性［16］。在未來的研發中，還需重視對耐熱疫苗的開發及對mRNA疫苗配方的優化。

3.3 腫瘤mRNA疫苗開發

已啟動Ⅲ期臨床試驗、預注冊、注冊或上市的疫苗中無以腫瘤為適應證的疫苗，進展較傳染病緩慢?？乖倪x擇是研發腫瘤疫苗的重點與難點，目前常用的抗原為腫瘤相關抗原（TAA），但TAA表達范圍有限、非腫瘤特異性表達及具有廣泛的變異性等特點，使得以TAA為抗原所制備的mRNA疫苗出現適用范圍受限、易產生免疫逃逸及引發中樞或外周免疫耐受反應等問題［17］。僅源于腫瘤細胞突變而在正常細胞中不表達的腫瘤特異性抗原又稱新抗原，能激發機體產生較強的免疫反應，且不易產生免疫逃逸和耐藥性，是突破上述問題的重點［18］。通過腫瘤組織活檢，配合下一代基因測序（NGS），識別并篩選腫瘤組織中具有最高免疫原性的候選抗原，可制備基于腫瘤特異性抗原的mRNA疫苗，從而實現個體化疫苗治療［19-20］。

要提高疫苗對腫瘤的作用，除了抗原的正確選擇外，還要誘導足夠水平的T淋巴細胞免疫反應，目前的解決方案除了上述對抗原的選擇外，還包括通過選擇治療時機、聯用免疫佐劑及改變腫瘤微環境等策略來增加抗腫瘤效果［17］。

在腫瘤的早期階段使用mRNA疫苗，有助于提高疫苗治療效果。因為當腫瘤已經生長到一定大小或已經轉移至其他器官時，免疫系統已和腫瘤細胞有過一定時間的相互作用，此時可能會產生一定的免疫逃避，降低疫苗的作用［21］。此外，現有研究還發現在疫苗中添加佐劑也可提高mRNA疫苗的免疫原性，如諾華公司將MF59和陽離子納米乳劑作為佐劑，將疫苗注射入動物體內后發現疫苗的免疫原性和有效性顯著升高［22］。腫瘤組織形成的免疫抑制微環境也是需要克服的一大難題，免疫檢查點抑制劑能改變微環境的細胞組成，減少T淋巴細胞耗竭，是提高mRNA疫苗有效性的好幫手［23］。隨著疫苗生產平臺的技術進步，同時在多方案的配合下，以腫瘤為適應證的mRNA疫苗的成功上市指日可待。

3.4 小結

在COVID-19疫情的沖擊下，mRNA疫苗以其安全性高、制備靈活及免疫效果好的特點受到各大科研機構及企業的重視，德國和美國已成功上市兩款COVID-19疫苗，取得了較大進展，中國的科研團隊也有產品已進入Ⅲ期臨床試驗。目前在研的mRNA疫苗多以感染和腫瘤為適應證，但因儲存條件、抗原選取、免疫佐劑及腫瘤微環境等方面的困難，已進入Ⅲ期臨床試驗及之后階段的產品數量較少，而隨著COVID-19疫苗經驗的積累及疫苗技術的進步，將會有更多mRNA疫苗成功上市。