定量CT脂肪參數診斷代謝綜合征的最佳臨界值及效能評價

張宇陽，呂英茹，蔣琳，王兵，謝玉雪，陳爽

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一組與心血管疾病危險因素相關的生理和生化異常，包括腹型肥胖、高血壓、高血糖、高甘油三脂(triglyceride,TG)和高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)減低[1]。不論在發達國家或發展中國家，MS都是一個嚴重的公共衛生問題[2]。研究表明，肝臟脂肪變性和內臟脂肪增多是MS的重要危險因素[3-4]。但是目前常用于評估肥胖的方法如腰圍、腰臀比、身體質量指數(body mass index,BMI)等均不能對肝臟和腹部脂肪進行量化。腹部CT和MRI能夠清楚地顯示肝臟、皮下和內臟的脂肪。但傳統CT受掃描條件和參數的影響，不同制造商的設備測量的CT值之間存在一定差異，其結果為半定量指標，且對輕度脂肪變性不敏感[5]。而MRI存在檢測費用高和技術要求高等局限。定量CT(quantitative CT，QCT)最初主要用于骨密度(bone mineral density,BMD)的測量。與傳統半定量CT相比，經專用體模校正后的QCT可以獲得肝臟和腹部脂肪含量的定量結果，并允許在不同CT掃描儀間進行比較，有利于開展多中心大樣本研究。動物和人體研究結果均表明，QCT獲得的肝臟CT脂肪分數(CT fat fraction,CTFF)與MRI測量的脂肪分數之間存在高度相關性[6-7]。本研究擬回顧性分析MS患者的QCT數據，通過繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)尋找診斷不同性別MS的反映肝臟脂肪和腹部脂肪量的QCT指標的最佳臨界值，并評價診斷效能。

材料與方法

1.研究對象

回顧性搜集本院體檢中心2019年6月-12月所有體檢人群的病例資料。納入標準：體檢項目包括肺部CT、腰椎骨密度QCT、血壓測量和實驗室檢查(空腹血糖、TG和HDL-C)。排除標準：既往有全身類固醇藥物治療史或肝硬化、腹水和惡性腫瘤等病史。本研究獲得本院醫學倫理委員會的批準。

2.代謝綜合征的診斷標準

根據中華醫學會糖尿病學分會發布的2013年版中國2型糖尿病防治指南中關于代謝綜合征的診斷標準，具備以下3項或更多項即符合診斷要求：①腹型肥胖，即男性腰圍≥90 cm、女性腰圍≥85 cm；②空腹HDL-C<1.04 mmol/L；③空腹血糖≥6.1 mmol/L，或既往已經明確診斷為糖尿?。虎苁湛s壓≥130 mmHg且舒張壓≥85 mmHg，或既往明確診斷為高血壓；⑤空腹TG≥1.7 mmol/L[8]。由于本機構體檢中心未將腰圍納入常規檢查項目，因此本研究中將BMI≥25 kg/m2作為腹型肥胖的診斷標準之一[1]。

3.QCT檢查方法

使用聯影UCT760 CT掃描儀進行肺部CT和腰椎骨密度QCT檢查。掃描參數：120 kV，100 mA，層厚1.0 mm，視野400 mm×400 mm。每個月進行一次非同步QCT體模(model 4，QCT Pro，mindways，美國)掃描進行QCT機的質量控制。

4.肝臟脂肪量的測量

參考已發表的研究[6]，使用QCT后處理工作站專用軟件(Mindways)在門靜脈右支層面于肝左葉、右前葉和右后葉內分別放置一個面積為300 mm2的類圓形ROI，測量肝臟的CTFF值，取3個ROI測量結果的平均值。在PACS系統中測量肝臟和脾臟的CT值，并計算脾臟與肝臟CT值的差值(ΔCT脾-肝)和比值(ratio of CT value,CTR脾/肝)。具體步驟：測量肝臟的CT值時，將3個面積為300 mm2的圓形ROI分別放置在與測量CTFF時所勾畫的ROI相鄰近的區；測量脾臟CT值時，在同一層面的CT圖像上在脾臟內放置兩個面積為200 mm2的圓形ROI；ROI的放置應盡量避開血管、膽管和局灶性病變區域(圖1a)。

5.腹部脂肪量的測量

使用mindway軟件在L2-3椎間盤層面橫軸面CT圖像上，沿著腹部肌肉外緣半自動放置一條閉合曲線，軟件將自動計算該層面內總脂肪組織(total adipose tissue,TAT)、腹腔內脂肪組織(visceral adipose tissue,VAT)、皮下脂肪組織(subcutaneous adipose tissue,SAT)和非脂肪組織(non-adipose tissue,NAT)的面積(1b～c)，并計算4種組織面積的比值(VAT/TAT、TAT/ NAT、VAT/ NAT和SAT/ NAT)。

圖1 女性受檢者，45歲。a)肝臟QCT圖像，在門靜脈右支層面，分別在肝左葉、右前葉、右后葉和脾臟放置ROI，測量各ROI的CT值；b)在定位像上確定QCT測量腹部脂肪時的定位層面為L2-3椎間隙平面；c)測量腹部脂肪的QCT圖像，藍色區域代表脂肪，黃色區域代表肌肉和內臟組織，通過軟件半自動放置綠色閉合曲線，該曲線外的藍色區域為SAT，曲線內的藍色區域為VAT，兩者相加為腹部TAT。

表1 男性和女性受檢者中MS組和非MS組臨床及影像指標的比較

6.統計學分析

使用SPSS 25.0和MedCalc 15.2統計軟件進行統計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態性檢驗。對正態分布的連續變量采用Student’st檢驗，非正態分布者則采用Mann-WhitneyU檢驗。采用ROC曲線評價各項定量指標診斷MS的效能。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床和QCT指標的比較

本研究最終納入1151例受檢者，其中男587例，女564例。共有258例受檢者符合MS的診斷，男性占18.9%(111/587)，女性占26.1%(147/564)。男性和女性受檢者中MS組和非MS組各項臨床和QCT指標的組間比較結果見表1。

在男性組中，MS組和非MS組的年齡、BMD值差異均無統計學意義。MS組的肝臟CTFF、ΔCT脾-肝和CTR脾/肝值高于非MS組，肝臟CT值低于非MS組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。MS組的TAT、VAT、SAT、VAT/TAT、TAT/ NAT、VAT/ NAT和SAT/ NAT均高于非MS組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

在女性組中，MS組和非MS組的年齡和CTR脾/肝值之間的差異均無統計學意義(P>0.05)。MS組的BMD值低于非MS組，差異具有統計學意義(P<0.001)。MS組的肝臟CTFF和ΔCT脾-肝值高于非MS組，肝臟CT值低于非MS組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。除VAT/TAT值外，MS組的TAT、VAT、SAT、TAT/ NAT、VAT/ NAT和SAT/ NAT均高于非MS組，差異均具有統計學意義(P<0.001)。

圖2 肝臟CTFF、肝臟CT值、ΔCT脾-肝、CTR脾/肝診斷MS的ROC曲線。a)男性組；b)女性組。圖3TAT、VAT、SAT、VAT/TAT、TAT/非脂肪組織、VAT/非脂肪組織和SAT/非脂肪組織診斷MS的ROC曲線。a)男性組；b)女性組。

表2 各項QCT脂肪定量指標診斷MS的效能指標值

表3 肝臟脂肪參數診斷MS的AUC比較

2.肝臟脂肪參數診斷MS的效能

男性組和女性組中肝臟脂肪參數診斷MS的ROC曲線分析結果見表2和圖2～3。

在男性組中，肝臟CTFF和肝臟CT值、ΔCT脾-肝和CTR脾/肝診斷MS的最佳臨界值分別為8.0%、58.00HU、-4.50HU和0.92，相應的診斷敏感度排序為CTR脾/肝(66.4%)>ΔCT脾-肝=肝臟CTFF(65.5%)>肝臟CT值(59.5%)，特異度排序為肝臟CT值(74.6%)>ΔCT脾-肝=CTR脾/肝(73.4%)>肝臟CTFF(68.7%)。肝臟CTFF與肝臟CT值診斷MS的AUC差異無統計學意義(0.693 vs. 0.700，P=0.500)，ΔCT脾-肝和CTR脾/肝診斷MS的AUC(0.736和0.738)均高于肝臟CTFF(0.693)，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

在女性組中，CTFF、肝臟CT值和ΔCT脾-肝診斷MS的最佳臨界值分別為9.5%、58.90HU和-5.90HU，診斷敏感度排序依次為肝臟CT值(68.8%)> ΔCT脾-肝(53.1%)>肝臟CTFF(40.63%)，特異度依次為肝臟CTFF(83.39%)>ΔCT脾-肝(70.6%)>肝臟CT值(53.3%)。肝臟CTFF、肝臟CT值和ΔCT脾-肝診斷MS的效能均不高(AUC=0.603～0.626)，且差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表4 腹部脂肪QCT參數診斷MS的AUC比較

3.腹部脂肪QCT參數診斷MS的效能

在男性組中，診斷MS的敏感度以SAT(90.5%)和TAT/ NAT(88.8%)較高、VAT/TAT(76.7%)和VAT(71.6%)較低，特異度以VAT(79.6%)和TAT(71.2%)較高，SAT/ NAT(41.4%)和VAT/TAT(40.4%)較低。與其它腹部脂肪參數相比，TAT和VAT的診斷效能較好(AUC=0.823、0.818)，兩者之間AUC的差異無統計學意義，而SAT診斷MS的效能不佳，詳見表4。

在女性組中，診斷MS的敏感度以TAT(93.8%)最高、SAT/ NAT(71.9%)最低，特異度以SAT(73.4%)最高、VAT/ NAT(57.8%)最低。VAT/TAT診斷MS無統計學意義(P=0.838)。與其它腹部脂肪參數相比，TAT和SAT表現出良好的診斷效能(AUC=0.830、0.810)，兩者診斷MS的AUC的差異無統計學意義(P=0.260)，詳見表4。

討 論

肝臟脂肪變性與肥胖、胰島素抵抗、高血壓和高血脂密切相關。代謝綜合征在肝臟以非酒精性脂肪肝為主要表現形式[9-10]。目前在臨床上肝臟組織病理活檢仍是定量分析肝臟脂肪含量的金標準，但因其為有創性方法，故難以成為臨床篩查的主要方法。臨床首選的常規腹部超聲僅能對肝臟脂肪進行定性分析。MRS是一種公認的無創性定量分析肝臟脂肪的檢查技術，但由于其掃描技術要求高、檢測費用昂貴，限制了其在臨床的普及。

正常肝實質的CT值約為60 HU。發生脂肪變性的肝實質密度將低于正常肝組織[11-12]。依賴于校準和采集協議的CT值可能會因制造商不同而產生差異。診斷肝脂肪變性的CT值通常為40～48 HU，具有較高的診斷特異度和中等的敏感度[13]。同時，傳統的半定量CT只能鑒別中度和重度肝臟脂肪變性。本研究中在男性組中，以肝臟CT值診斷MS的最佳臨界值為58.00 HU，相應的AUC為0.700(95%CI：0.655～0.743)，特異度較高，但敏感性不高。肝臟CTFF診斷MS的最佳臨界值為8.0%，相應的AUC為0.693(95%CI：0.570～0.679)，其特異度和敏感度均欠佳。以脾臟的CT值作為參考標準得到的ΔCT脾-肝和CTR脾/肝診斷MS具有較高的準確性，診斷效能均優于肝臟CTFF和肝臟CT值。在女性組中，肝臟CTFF、肝臟CT值和ΔCT脾-肝診斷MS的效能均不佳，其AUC的差異無統計學意義；CTR脾/肝對診斷MS無統計學意義。筆者認為造成肝臟脂肪參數診斷MS價值有限的可能原因主要包括以下幾方面。首先，影響肝臟和脾臟CT值的因素較多。肝、脾實質內的金屬離子、糖原和血細胞比容等含量差異均會對X線的衰減造成影響[14-15]；其次，本研究放置的ROI數量尚不足以完全反映肝臟總體脂肪含量，但ROI設置過多又會限制該項技術在臨床中的推廣。

脂肪不僅參與能量儲蓄，還調節機體的內分泌和代謝功能。皮下和腹腔內脂肪組織因脂肪細胞表達的受體、分泌的因子和酶的活性等因素存在差異，造成其脂肪細胞在分化、代謝和凋亡等方面亦不同。如，皮下脂肪組織中的脂肪細胞分布有較多的雌激素受體，腹腔內脂肪組織中的脂肪細胞分布有較多的雄激素受體，因此，男性腹腔內脂肪量大于絕經前女性。隨著雌激素水平下降，女性腹腔內脂肪含量將增加[16]。本研究結果顯示腹部脂肪診斷MS的效能在不同性別之間存在差異。TAT在男性和女性中均具有很高的診斷效能。在男性組中，VAT和TAT診斷MS的AUC的差異無統計學意義(P>0.05)；SAT診斷MS的AUC低于TAT和VAT。而女性組中，VAT診斷MS的AUC低于TAT和SAT；SAT與TAT診斷MS的AUC的差異無統計學意義(P>0.05)。本研究結果與Pickhardt等[17]的研究結果存在一定差異。后者對474例非西班牙裔白人的研究中發現，男性人群中，SAT比VAT能更好地預測MS；而在女性人群中，VAT是最佳的MS預測因子。造成這種差異的原因可能有兩點。首先，代謝綜合征的相關參數存在種族和性別差異[18]，本研究和Pickhardt等[17]納入的研究對象來自不同種族；其次，Pickhardt等[17]在臍水平測量腹部脂肪，與本研究不同。Huo等[19]對1744名中國人進行橫斷面研究，發現診斷心血管代謝異常的腹部脂肪面積最佳診斷閾值為142 cm2(男性)或115 cm2(女性)。該研究依據2005年國際糖尿病聯盟制定的MS診斷標準[20]，且滿足診斷標準中的一項即納入研究，與本研究方案和結果均存在差異。

本研究存在一定的局限性：首先，回顧性納入使用QCT進行骨密度檢查的體檢人群，可能會造成選擇偏倚。其次，未對不同制造商的CT機結果進行比較。可在今后通過設計前瞻性研究方案、進行多中心研究和完善臨床信息等方面進行更深入的研究。最后，僅測量了L2-3椎間盤水平腹部脂肪組織，而不是整個腹部的脂肪體積。然而，以往的研究表明，在L2-3椎間盤測量的脂肪組織與總脂肪體積的相關性最強，體積脂肪測量的結果并不優于單層脂肪測量的結果[21-22]。

綜上所述，QCT可以為MS診斷提供重要依據。TAT和VAT在男性人群中具有較高診斷價值，TAT和SAT在女性人群中具有較高診斷價值，而肝臟脂肪定量指標診斷MS的價值有限。

(注：1 mmHg=0.133 kPa)