奧卡西平聯合用藥治療癲癇和三叉神經痛的研究進展

呂紅艷

(濟寧市第一人民醫院兒科，山東 濟寧 272000)

1 藥理作用

奧卡西平的化學名為10、11-二氫-10-氧化-卡馬西平，是卡馬西平的結構類衍生物。奧卡西平能通過阻滯電壓敏感性鈉通道發揮抗癲癇作用，具有較高的抗驚厥活性，目前作為伴有或不伴有繼發性全身和局限性強直/陣攣的部分性癲癇發作的一線治療藥[1]。同時也能抑制神經元的興奮性和三叉神經脊束核及丘腦中央內側核的突觸傳導，降低疼痛，因此具有較好的三叉神經痛治療作用，用于治療頑固性三叉神經痛[2]。奧卡西平的不良反應少，臨床上具有較好的耐受性。

2 聯合用藥的臨床應用

2.1 癲癇 癲癇是一種慢性腦部疾病，腦神經元過度放電導致短暫性腦功能的失常，伴隨神經運動、意識、感覺等不同程度的障礙[3]。癲癇的發病機制較為復雜，主要由于中樞性神經系統的興奮和抑制失衡引起，而這類失衡與遺傳、離子通道、神經遞質以及免疫機制等相關聯[4]。因癲癇患者發病機制并不單一，而是多種途徑迸發的結果，不同藥物可發揮協同的作用，故聯合用藥可增加療效。奧卡西平具有獨特的藥物代謝機制，不誘導還原酶的自身代謝，可保持血藥濃度的穩定[5]，為聯合用藥提供了良好的條件。本部分對奧卡西平聯合用藥治療癲癇進行總結，為臨床治療提供參考。

2.1.1 奧卡西平和拉考沙胺聯合應用 張潤春等[6]對聯用奧卡西平和拉考沙胺在難治性兒童癲癇的療效觀察，將就診的156例患兒隨機分為兩組，對照組使用5～48 mg·kg-1奧卡西平治療，試驗組與對照組相比聯用拉考沙胺，治療3個月后，以癲癇發作次數、智力變化評估、血清神經損傷指標和血清神經遞質水平評價臨床療效，與對照組相比，試驗組的癲癇發作頻次明顯降低，智力評估分數、血清神經損傷指標和血清神經遞質水平改善明顯，兩組在不良反應的發生率上無明顯統計差異。研究結果表明癲癇患兒聯用奧卡西平和拉考沙胺對癥狀改善明顯，有效控制癲癇發作，調節神經遞質水平減輕損傷，降低疾病對智力的影響，且安全性良好。

2.1.2 奧卡西平和阿昔洛韋聯合應用 張保霞等[7]聯用奧卡西平和阿昔洛韋進行治療患單純性皰疹病毒性腦炎(HSE)并伴有癲癇兒童，選取收治的64例HSE伴癲癇患兒作為研究對象，對照組使用阿昔洛韋聯合丙戊酸鈉來治療，試驗組使用阿昔洛韋聯合奧卡西平來治療，2周后，以患兒癥狀變化為療效判斷標準，對照組和試驗組的有效率分別為71.88%和93.75%，試驗組患兒的炎性因子水平明顯低于對照組。HSE作為病毒類腦炎中極為嚴重的一種，容易產生癲癇并發癥，阿昔洛韋是一種抗核酸生物合成藥，作為HSE治療首選的藥物[8]，但在臨床應用中對伴癲癇患兒的治療效果不佳，與奧卡西平聯用，可有效改善HSE伴癲癇患兒的治療效果，明顯改善炎性因子水平。

2.1.3 奧卡西平和左乙拉西坦聯合應用 王玉梅[9]觀察聯用奧卡西平和左乙拉西坦在局灶類癲癇的患者身上療效，以收治的60例局灶性癲癇患者進行研究，隨機分成兩組，對照組用奧卡西平[5～48 mg·(kg·d)-1]來治療，試驗組在對照組的基礎上再加用3～5 mg·(kg·d)-1的左乙拉西坦，治療達到6個月后，通過觀察患兒癲癇發作頻率對兩組治療結果進行比較，對照組和試驗組的有效率分別為66.67%和90.00%，試驗組對患兒神經損傷和認知功能的改善均優于對照組。

顧倩[10]對聯用奧卡西平和左乙拉西坦治療癲癇的療效進行觀察，對照組采用奧卡西平[8～48 mg·(kg·d)-1]來治療，試驗組再增加5～10 mg·(kg·d)-1的左乙拉西坦，以患者發病次數為療效判斷指標，對照組和試驗組的有效率分別為82%和95%，試驗組的不良反應發生率低于對照組。

高宏亮等[11]研究聯用奧卡西平和左乙拉西坦在卒中后發生癲癇的療效，對照組患者接受300～600 mg·d-1奧卡西平治療，試驗組患者接受300～600 mg·d-1奧卡西平聯合0.25～0.5 g·d-1左乙拉西坦治療，治療6個月后，試驗組患者的癲癇年發作次數及持續時間明顯少于對照組，對照組和試驗組的有效率分別為64.52%和96.88%，試驗組不良反應率相對對照組略高，但沒有統計學差異。

劉俊[12]研究聯用奧卡西平與左乙拉西坦在兒童癲癇上的療效，對照組給予奧卡西平治療，試驗組給予奧卡西平聯合左乙拉西坦治療，治療6個月后，對照組與試驗組總的有效率為78.72%與95.74%，且試驗組患兒的智力改善效果優于對照組。

左乙拉西坦為一類新型抗癲癇類藥物，作用靶點在腦突觸囊泡蛋白2A，參與囊泡聚合和胞吐的過程，調節釋放神經遞質，阻斷異常放電[13]。左乙拉西坦與奧卡西平聯用，協同作用，提高了癲癇的治療效果，提高神經損傷及認知功能改善，不良反應輕微。

2.1.4 奧卡西平和熄痙湯聯合應用 綦美艷[14]聯用奧卡西平和熄痙湯治療癲癇患兒，選取90例癲癇患兒進行研究，對照組使用奧卡西平8～10 mg·(kg·d)-1來治療，試驗組增加熄痙湯治療，6個月后，試驗組患兒的認知功能，血清NPY、NGF水平的改善明顯優于對照組。奧卡西平和熄痙湯聯用，可有效改善癲癇患兒的臨床癥狀，對認知功能和血清NPY、NGF的水平有明顯改善。

2.1.5 奧卡西平和維生素B12聯合應用 郭芳[15]聯用奧卡西平和維生素B12治療卒中后癲癇患者，將收治的50例癲癇患者隨機分為兩組，對照組患者接受維生素B12(75 μg·d-1)治療，試驗組患者接受奧卡西平(600 mg·d-1)和維生素B12(75 ug·d-1)來治療，以患者癲癇控制率為療效判斷依據，試驗組和對照組的有效率分別為96.00%和72.00%。ADMA、MCP-1和Hcy是腦卒中發生后癲癇病患者腦損傷的程度指標，治療后試驗組患者的ADMA、MCP-1和Hcy水平顯著低于對照組。維生素B12與奧卡西平聯用，對腦卒中后癲癇治療有顯著效果，降低了癲癇病發生率，減輕神經損傷，改善認知功能。

2.1.6 奧卡西平和羚羊角顆粒聯合應用 李國恒[16]聯用奧卡西平和羚羊角顆粒治療兒童癲癇，選取收治的64例癲癇患兒作為研究對象，對照組使用奧卡西平[30 mg·(kg·d)-1]來治療，試驗組加用羚羊角顆粒(10 g·d-1)來治療，2周后，以患兒癲癇改善為療效判斷標準，對照組和試驗組的有效率分別為69.57%和95.66%，對照組的患兒癲癇發作頻率和持續時間明顯高于試驗組。對照組和試驗組的不良反應發生率分別為34.78%和8.69%。

羚羊角顆粒與奧卡西平聯用，對癲癇的治療效果明顯，有效減少腦部癇性放電，不良反應發生率明顯降低。

2.2 三叉神經痛 三叉神經痛是一類常見性的顱內神經痛，以周期性、短促、電擊樣等為疼痛特征，多局限于三叉神經一支或多支的體感分布區，隨著疾病的進展，發作頻率逐漸增加，對生活質量產生嚴重影響[17]。三叉神經痛的發病機制目前仍未研究透徹，多認為與神經血管壓迫、骨性壓迫、遺傳及癲癇相關。三叉神經痛的治療首選藥物治療，奧卡西平為其治療一線藥物，不良反應發生少，但療效略低。如何提高藥物治療療效，降低不良反應是三叉神經痛藥物治療的主要研究方向。本部分對臨床上奧卡西平的聯合用藥治療三叉神經痛進行總結，為臨床治療提供參考。

2.2.1 奧卡西平和氨酚曲馬多聯合應用 王秀玲[18]觀察聯用奧卡西平和氨酚曲馬多在原發性三叉神經痛上的療效，隨機將80例原發性的三叉神經痛患者分成兩組，對照組用奧卡西平(0.3～2.4 g·d-1)進行治療，試驗組加用氨酚曲馬多，療效的判定標準是患者的視覺模擬評分法(VAS)、狀態特質焦慮(STAI)和匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)。對照組患者的VAS評分、STAI評分和PSQI評分都高于試驗組，不良反應的發生率沒有顯著差異。

楊丁彥[19]觀察聯用奧卡西平和氨酚曲馬多在原發性三叉神經痛上的療效，研究對象為60例原發性的三叉神經痛患者，對照組使用(0.3～2.4 g·d-1)奧卡西平治療，試驗組在此基礎上加用氨酚曲馬多，以VAS評分、STAI評分和PSQI評分為臨床療效判定標準，對照組患者的VAS評分、STAI評分和PSQI評分均高于試驗組，且在治療1個月后仍能較好地控制疼痛，作用時間持續較長。

氨酚曲馬多屬于弱阿片類鎮痛劑，為中樞性止痛藥，對上行及下行傳導神經均起到抑制作用，半衰期長，生物利用率高。與奧卡西平聯用，可有效緩解疼痛癥狀，減少患者焦慮情緒，提高睡眠質量，對患者生活質量改善明顯。

2.2.2 奧卡西平和腺苷鈷胺片聯合應用 朱艷麗[20]觀察聯用奧卡西平和腺苷鈷胺片在原發性三叉神經痛上的療效，選取50例原發性三叉神經痛患者作為研究對象，對照組采用腺苷鈷胺片(3 mg·d-1)來治療，而試驗組在對照組的基礎上再加用600 mg·d-1的奧卡西平，以PSQI評分和VAS評分作為療效判斷標準，治療8周后，試驗組PSQI評分和VAS評分改善均明顯高過對照組，兩組均未出現不良反應。

腺苷鈷胺為維生素B12的類似物，有促進細胞生長，維持著神經髓鞘的完整功能，同時抑制著甲基丙二酰輔酶A，預防神經髓鞘脫落，所以腺苷鈷胺能促進神經髓鞘修復，降低神經刺激，從而減少疼痛[21]。奧卡西平與腺苷鈷胺片聯用起到協同治療的作用，更利于患者疼痛程度的減輕，和睡眠質量的改善，且治療安全性較好。

2.2.3 奧卡西平和天麻醒腦膠囊聯合應用 徐歡等[22]觀察聯用奧卡西平和天麻醒腦膠囊在原發性三叉神經痛上的療效，將收治的86例原發性三叉神經痛患者隨機的分成兩組，對照組患者接受0.15～1.5 g·d-1奧卡西平治療，而試驗組患者在對照組的基礎上再加用0.4～0.8 g·d-1的天麻醒腦膠囊，判斷療效標準患者疼痛的改善，治療進行1個月后，對照組和試驗組的治療有效率分別為69.77和90.70%，不良反應發生率分別為27.91%和16.28%，且對照組患者VAS評分與PSQI評分的改善要明顯劣于試驗組。

奧卡西平與天麻醒腦膠囊聯合應用明顯提高原發性三叉神經痛的治療效果，改善患者的睡眠和生活質量。

2.2.4 奧卡西平和黛力新片聯合應用 賀顯建等[23]通過聯用奧卡西平與黛力新來治療原發性三叉神經痛，對照組采用奧卡西平(150～1 800 mg·d-1)治療，試驗組在此基礎上加用黛力新片，以NRS評分及疼痛緩解程度為療效評判標準，研究結果表明，對照組與試驗組治療的有效率分別是70.7%與90.2%，不良反應的發生率分別是9.6%與17.1%，但不良反應的發生率在差異上沒有統計學上意義(P>0.05)。兩組患者BDI和BAI評分較治療前均明顯下降，其中試驗組評分較低于對照組。

諶銳[24]通過聯用奧卡西平與黛力新對治療原發性三叉神經痛的療效進行研究，對照組采用150～1 500 mg·d-1奧卡西平治療，試驗組加用黛力新片，以患者疼痛緩解程度為療效評判標準，治療3個月后，對照組和試驗組的治療總有效率分別為73.53%和94.12%，兩組不良反應的發生率沒有顯著差別。試驗組患者PSQI評分和VAS評分低于對照組。

黛力新片的主要成分含有美利曲辛和氟哌噻噸，美利曲辛能抑制突觸前膜再攝取5-羥色胺及去甲腎上腺素，氟哌噻噸通過作用在突觸前膜多巴胺受體的增加突觸間隙多巴胺的含量，二者共同作用起到抗抑郁及鎮痛的作用。與奧卡西平聯用，提高了治療效果，未增加不良反應的發生率，改善了患者抑郁和焦慮的情緒。

2.2.5 奧卡西平和巴氯芬聯合應用 周俊英等[25]對聯用奧卡西平和小劑量巴氯芬治療三叉神經痛的療效進行觀察，以收治的80例三叉神經痛癥患者為研究對象，對照組采用600～900 mg·d-1的奧卡西平治療，相應的試驗組在對照組的基礎上另外加用15 mg·d-1的巴氯芬，采用VAS評分為治療療效判斷標準，治療4周后，對照組和試驗組的治療有效率分別為87.5%和97.5%，試驗組患者的炎癥指標CRP、炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-6的水平改善明顯優于對照組。

巴氯芬是一種GABA受體激動劑，通過調節神經元活性、抑制炎癥因子、GABA、谷氨酸等釋放，發揮鎮痛作用。采用奧卡西平與小劑量巴氯芬聯合應用治療，對患者治療有良好效果，能明顯的改善患者在血清中的炎癥因子水平。

2.2.6 奧卡西平和神經妥樂平片聯合應用 董俊興[26]觀察聯用奧卡西平和神經妥樂平片在原發性三叉神經痛上的療效，將收治的83例三叉神經痛患者隨機分為兩組，對照組采用奧卡西平治療，試驗組另外加用神經妥樂平片，采用患者疼痛改善程度為治療療效判斷標準，對照組和試驗組的治療有效率分別為73.8%和95.1%，未見不良反應發生率增加。

神經妥樂平為牛痘苗的兔皮提取物，可以提高神經突觸傳導的功能，加快神經膜的細胞增殖，有營養與修復神經作用。奧卡西平與神經妥樂平片聯合應用，顯著提高療效，且不增加不良反應的發生率。

3 聯合用藥小結

為方便醫生在臨床上查詢和使用目前的聯合用藥方案，對本文綜述的奧卡西平聯合用藥治療癲癇和三叉神經痛的臨床案例總結至表1。

表1 奧卡西平聯合用藥治療癲癇和三叉神經痛的臨床案例總結

4 總結

綜上所述，在治療癲癇和三叉神經痛的過程中，聯合使用奧卡西平與其他藥物比單獨使用其中某一藥物的有效性與安全性有明顯提高。由此可見，在癲癇及三叉神經痛治療中奧卡西平聯合用藥具有重要的意義，值得進行臨床上的推廣與應用。