腸道菌群與潰瘍性結(jié)腸炎關(guān)系的研究進(jìn)展

謝王亮，譚琦煥，駱俞婷，馬阿火

（1. 紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 紹興 312000 ；2.紹興文理學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江 紹興 312000）

目前我國的經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，人們的生活水平不斷提高，隨之有更多的人出現(xiàn)不良的飲食習(xí)慣。潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種與免疫相關(guān)、以腹部癥狀及黏液膿血便等為主要臨床表現(xiàn)的慢性腸道疾病。本病的發(fā)生與飲食、藥物、生活方式等多種因素有關(guān)，可對(duì)患者的生活和工作產(chǎn)生不良影響[1]。UC 主要累及結(jié)腸和直腸，其病理表現(xiàn)為腸道出現(xiàn)連續(xù)性炎癥浸潤，通常炎癥僅局限于黏膜層[2]。腸道菌群相對(duì)穩(wěn)定的環(huán)境若遭到破壞，造成腸道黏膜屏障破壞，導(dǎo)致病原體入侵，就可能引起UC 等腸道炎癥性疾病或加重UC。臨床上治療UC 的方法較多，如口服5- 氨基水楊酸類藥物（5-ASA）、微生物制劑、中藥、糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）等。近年來有研究表明腸道菌群失調(diào)在UC 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。本文就腸道菌群與UC 關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床上治療UC 提供參考依據(jù)。

1 腸道菌群

1.1 腸道菌群的組成

腸道微生態(tài)是人體腸道內(nèi)微生物（病毒、細(xì)菌、真菌等）與人體之間起到相輔相成的作用，共同構(gòu)成的一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)。腸道微生態(tài)現(xiàn)被認(rèn)為是一個(gè)復(fù)雜多變的生態(tài)系統(tǒng)，主要由細(xì)菌組成，約有微生物1013 ～1014 個(gè)，共超過500 種。人們將腸道內(nèi)的真菌、細(xì)菌、病毒等所有微生物基因組的總和稱為“微生物組”[3-4]。腸道微生態(tài)是人體一個(gè)比較重要的生態(tài)系統(tǒng)，可參與機(jī)體的免疫代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)等多個(gè)環(huán)節(jié)，目前越來越被認(rèn)為與UC 的發(fā)生密切相關(guān)。

1.2 腸道菌群的分類

腸道菌群按照自然屬性可分為擬桿菌門、厚壁菌門、螺旋體門、放線菌門等，在成年人的腸道中，90% 左右的細(xì)菌都屬于擬桿菌門和厚壁菌門，不過也有少數(shù)細(xì)菌屬于梭桿菌門、放線菌門和變形菌門等[5]。腸道菌群與宿主之間存在休戚與共的關(guān)系，各取所需。根據(jù)腸道菌群與宿主的關(guān)系，一般可將其分為條件致病菌、共生菌與致病菌三類。腸道菌群一般通過致病菌與非致病菌的共生關(guān)系來維持腸道功能的穩(wěn)定。腸道菌群被認(rèn)為在UC的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

1.3 腸道菌群的功能

1.3.1 屏障功能 腸道屏障功能是指正常腸道具有較為完善的功能隔離帶，可將腸腔與機(jī)體內(nèi)環(huán)境分隔開來，防止致病性抗原侵入的功能，一般由免疫、機(jī)械、生物屏障等不同機(jī)制的屏障組成。腸道屏障由細(xì)胞與非細(xì)胞組成，而上皮細(xì)胞內(nèi)壁與底層黏膜免疫細(xì)胞之間的相互作用對(duì)其準(zhǔn)確發(fā)揮功能至關(guān)重要[6]。腸道菌群與腸道屏障功能之間有著密不可分的關(guān)系，因此一旦腸道菌群失調(diào)就會(huì)降低腸黏膜的屏障功能[7]。

1.3.2 免疫功能 黏膜免疫系統(tǒng)中有超過人體70% 的免疫細(xì)胞，由黏液層、上皮細(xì)胞以及固有層中的淋巴組織和免疫分子組成[8]。腸道菌群通過刺激派爾集合淋巴結(jié)，誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞生成，并進(jìn)一步由T 淋巴細(xì)胞活化B 淋巴細(xì)胞，促進(jìn)分泌型免疫球蛋白A（SIgA）的分泌，而IgA是人體內(nèi)的主要免疫球蛋白，廣泛存在于胃腸道、呼吸道和初乳中，可以阻止微生物附著在上皮細(xì)胞上并中和毒素，有利于增強(qiáng)腸道黏膜的屏障功能[9-10]。

2 腸道菌群與UC 的關(guān)系

腸道菌群寄居于宿主的腸道內(nèi)，與宿主形成休戚與共的關(guān)系，腸道菌群若受到外界因素影響而導(dǎo)致其動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)被打破，就會(huì)引起相關(guān)的疾病，如UC、克羅恩病（CD）等。腸道菌群的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)被打破會(huì)引起腸道炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致致病菌迅速繁殖生長，大量產(chǎn)生腸毒素，使腸黏膜通透性增加，產(chǎn)生免疫抑制蛋白，破壞免疫功能，從而導(dǎo)致腸黏膜的屏障功能、免疫功能不全，在此基礎(chǔ)上，越來越多的細(xì)菌侵犯腸道，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重患者的病情。腸道菌群中有益菌的作用是合成人體所需的維生素等物質(zhì)及抑制致病菌的生長[11]。Song 等[12]通過分析UC 患者的腸道菌群情況，發(fā)現(xiàn)其腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳桿菌的數(shù)量明顯減少，表明UC 患者的腸道菌群發(fā)生了顯著改變。余今菁等[13]研究UC 患者腸道菌群的改變情況，發(fā)現(xiàn)相較于正常人群，UC 患者腸道菌群的種類、結(jié)構(gòu)均發(fā)生了改變，有益于腸道正常代謝、免疫相關(guān)的細(xì)菌種類變少，有害菌豐度明顯增高，一旦腸道菌群受到破壞，就會(huì)引起腸黏膜的屏障、免疫等功能障礙甚至喪失，引發(fā)腸道炎癥，導(dǎo)致UC 等炎癥性腸病（IBD）的發(fā)生。

3 調(diào)節(jié)腸道菌群有益于治療UC

臨床上在治療UC 時(shí)，即便采取標(biāo)準(zhǔn)化治療方案但有些患者的臨床療效依然不佳，因此需要尋找更為有效的治療方法。采用益生菌、腸道FMT 等治療手段來改善腸道微生態(tài)、緩解UC 患者的癥狀，是目前臨床上的研究熱點(diǎn)和方向。

3.1 益生菌

微生物制劑分為合生元、益生元以及益生菌，可以改善腸道菌群失衡的情況，有助于提高有益菌產(chǎn)生代謝產(chǎn)物的能力。益生菌是指活的微生物，能在人體腸道內(nèi)定植并發(fā)揮相應(yīng)的生理作用，實(shí)現(xiàn)微生態(tài)保護(hù)和免疫增強(qiáng)效應(yīng)，對(duì)宿主的健康有利。常見的益生菌有地衣芽孢桿菌、雙歧桿菌等，它們通過提高正常菌群的活性、體積或兩者兼而有之來改變腸道微生物群，從而發(fā)揮有益的作用[14]。臨床上可采用益生菌治療緩解期UC。通常情況下，益生菌在人體腸道內(nèi)定植并繁殖，通過改善腸道微生物平衡、提高免疫功能、分泌抗炎因子等達(dá)到抑制腸道有害菌生長及減輕腸道炎癥的目的，進(jìn)而可緩解UC 患者的腹部癥狀，使腸黏膜的病理損害減輕。益生菌治療UC 的主要作用機(jī)制包括：1）腸道內(nèi)的致病菌可破壞或損害腸道黏膜的屏障功能，而益生菌可促進(jìn)腸道黏膜屏障功能的恢復(fù)，增強(qiáng)腸道黏膜的免疫耐受，防止致病菌進(jìn)入腸道，并能通過釋放細(xì)菌素來防止致病菌的擴(kuò)增，維持腸道菌群的穩(wěn)定。2）研究指出，超過50%的UC 患者其腸道內(nèi)的大腸桿菌數(shù)量較正常人增加、益生菌數(shù)量相對(duì)減少，破壞了Thl7/Treg 細(xì)胞的免疫平衡。而益生菌可促進(jìn)Thl7/Treg 細(xì)胞免疫平衡的恢復(fù)。3）益生菌通過影響PI3K/AKt 和核因子（NF）-κB 信號(hào)通路，可導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素IL（-1β）等炎性因子水平降低，使IL-10 水平升高，改善UC 患者的相關(guān)癥狀。4）益生菌的攝入有利于腸道生成丁酸、己酸等碳鏈長度為4 ～8 的有機(jī)酸，抑制腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其生長[11,15]。

3.2 5-ASA 聯(lián)合益生菌

5-ASA 是臨床上治療輕中度UC 的一線藥物，但對(duì)于病情嚴(yán)重者的治療效果往往不太理想，因此臨床上常用5-ASA 聯(lián)合益生菌治療重度UC。研究指出，美沙拉嗪與雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊同時(shí)服用可抑制炎癥因子的分泌，清除損傷因子，減輕消化道黏膜水腫，同時(shí)在腸黏膜表面形成一道特殊的細(xì)菌屏障，可預(yù)防病原體的侵入[16]，對(duì)UC 有良好的治療效果。5-ASA 與益生菌聯(lián)合應(yīng)用，可通過調(diào)節(jié)局部炎癥組織內(nèi)中性粒細(xì)胞的活性或數(shù)量而提高UC 患者的治療效果。有研究表明，糞便中的鈣衛(wèi)蛋白（Cal）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）主要由腸道內(nèi)的中性粒細(xì)胞分泌，Cal 和MMP-9 水平的升高提示UC 活動(dòng)度增加，而美沙拉嗪聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌可減少UC 患者腸道內(nèi)Cal 和MMP-9 的釋放，從而減輕腸道的炎癥反應(yīng)，提高患者的治療效果[3]。有研究發(fā)現(xiàn)過度激活Wnt 信號(hào)通路可促進(jìn)UC 的發(fā)展，而采用益生菌聯(lián)合柳氮磺吡啶治療UC，有利于抑制Wnt 通路的異常激活，從而達(dá)到治療潰瘍的效果[17]。

3.3 中藥

中藥作為我國最古老、區(qū)別于國外的治療藥物，在此次新型冠狀病毒肺炎疫情中發(fā)揮了重要作用。在臨床上，中藥更是在治療多種疾病中起到關(guān)鍵作用。有研究表明，單藥黃芪可通過調(diào)節(jié)腸道菌群來治療UC。另有研究發(fā)現(xiàn)，麥芽纖維有增加酪酸菌數(shù)量的作用，能緩解UC 患者的病情，表明麥芽纖維治療UC 是通過調(diào)節(jié)腸道菌群來實(shí)現(xiàn)的[18]。Liu 等[19]研究指出，潰結(jié)元湯可修復(fù)腸道屏障損傷、改善腸道微生物群，而腸道屏障損傷和腸道微生物群的改善可減少細(xì)菌感染、減輕氧化反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到治療或緩解UC 的目的。

3.4 FMT

FMT 是將健康人群糞便中的正常菌群通過內(nèi)鏡或膠囊等方式移植到患者的腸道內(nèi)，通過重建新的腸道菌群來達(dá)到治療腸道疾病的目的。FMT 已成為目前臨床上的研究熱點(diǎn)，并逐漸被人們所接受。FMT 治療UC 的機(jī)制可能是通過影響TLR4/MyD88 信號(hào)通路，抑制NF-κB活化，降低TNF-α、IL-6 的表達(dá)，同時(shí)增加IL-10、IL-4的表達(dá)[20]。還有可能的機(jī)制是FMT 能夠調(diào)節(jié)腸道微生物菌群及其代謝產(chǎn)物如芳香烴受體（AHR）配體（色氨酸和IAA）的穩(wěn)態(tài)，同時(shí)上調(diào)結(jié)腸組織中AHR、IL-10及TGF-β 的表達(dá)，激活結(jié)腸組織中Treg 細(xì)胞的AhR信號(hào)來增加抗炎細(xì)胞因子的分泌[21]。FMT 作為UC 的一種新型治療方法，還有許多我們尚未發(fā)現(xiàn)的機(jī)制需要不斷地研究、探討及優(yōu)化，希望該療法能夠早日成熟，為UC 患者帶來福音。

4 小結(jié)

至今為止UC 的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，有關(guān)研究認(rèn)為UC 的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，因此恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)可從一定程度上緩解和治療UC。本文從腸道菌群角度出發(fā)探討了其與UC 的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)改善腸道菌群有益于UC 的治療。現(xiàn)階段益生菌、5-ASA 聯(lián)合益生菌、中藥在UC 的臨床治療中應(yīng)用較為廣泛，對(duì)于FMT，仍是目前我們需要突破的難關(guān)，希望在不久的將來人們能夠熟練掌握FMT 技術(shù)，來進(jìn)一步減輕UC 患者的痛苦。