急性白血病患者化療前后血清vWF、TM、FDP水平變化及其與預后的相關性

史瑞，溫靜，吳雯，宋艷萍

西安市中心醫院(西安市血液病研究所)血液內科，陜西 西安 710004

急性白血病屬于一種造血干細胞的惡性克隆性疾病，是血液科常見的疾病[1-2]。患者發病后骨髓中異常的原始細胞、幼稚細胞等可發生大量增殖，并在骨髓中蓄積，對正常的造血功能產生抑制，且會對較多器官造成侵襲，具有起病急、進展快、死亡率高等特點。隨著近年來醫學技術的不斷進步、靶向治療藥物的研發，急性白血病患者的生存率也得到了逐漸提高。化療是急性白血病患者常用的治療手段，有助于改善患者預后。但化療藥物在使用期間會對患者的白細胞造成破壞，致使機體大量釋放促凝物質，導致機體凝血纖溶功能出現異常[3-4]。加上急性白血病患者自身的造血功能存在異常，若機體凝血纖溶功能發生障礙，則極易增加出血、血栓形成等發生風險，影響疾病預后[5]。本研究主要分析急性白血病患者化療前后血清血管性血友病因子(vWF)、血栓調節蛋白(TM)、纖維蛋白降解產物(FDP)水平的變化及其與預后的相關性，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月至2021年6月西安市中心醫院收治的80例急性白血病患者作為觀察組，其中急性髓系白血病患者62例、急性淋巴細胞白血病患者18例。納入標準：(1)符合急性白血病診斷標準，并經由血常規、骨髓細胞形態學、免疫學等檢查確診[6-7]；(2)初次接受治療；(3)年齡18～75歲。排除標準：(1)合并其余血液系統疾病；(2)合并自身免疫系統疾?。?3)合并其余惡性腫瘤；(4)合并其余對軀體功能、生命安全有影響的重大疾??；(5)近1個月內使用過激素、免疫抑制劑或對血液功能有影響的藥物；(6)合并感染；(7)妊娠期哺乳期；(8)合并精神、認知功能異常。選擇同期于我院接受體檢的80例健康人群作為對照組。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有受檢者均簽署研究知情同意書。兩組受檢者的性別、年齡、身體質量指數(BMI)比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組受檢者的一般資料比較[±s，n(%)]

表1 兩組受檢者的一般資料比較[±s，n(%)]

組別觀察組對照組χ2/t值P值例數80 80男43(53.75)41(51.25)女37(46.25)39(48.75)0.100 0.752年齡(歲)47.85±9.38 49.26±11.83 0.835 0.405體質量指數(kg/m2)21.72±2.69 22.38±2.42 1.631 0.105性別

1.2 血清標本采集及檢測方法抽取觀察組患者(納入研究后次日清晨以及化療1個周期后)、對照組健康人群(納入研究后次日清晨)的空腹靜脈血5 mL，加入枸緣酸鈉抗凝，置于3 000 r/min的條件下，離心處理10 min，分離血清標本儲存于-80℃的冷凍箱中準備檢測。血清vWF的測定采用雙抗體夾心法，TM的測定采用化學發光法，FDP的測定采用免疫比濁法，試劑盒均購于基蛋生物科技股份有限公司。

1.3 化療方法急性髓系白血病患者采用長春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶，P是潑尼松(VDLP)化療方案，即第1天、第8天、第15天使用靜脈滴注長春新堿(規格1 mg，廠家：廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20065857)，劑量1.4 mg/m2；第1～3天、第15～17天靜脈滴注去甲氧柔紅霉素(規格10 mg，廠家：海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20050145)，劑量30～40 mg/m2；第11天、第14天、第17天、第20天靜脈滴注左旋門冬酰胺(規格10 000 U，廠家：協和發酵麒麟株式會社富士工廠，國藥準字J20100138)，劑量6 000～10 000 U；第1～14天口服潑尼松(規格5 mg，廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207)，劑量1 mg/kg(逐漸減量停藥)。急性淋巴細胞白血病患者采用“標準7+3”方案化療，第1～7天，靜脈滴注阿糖胞苷(規格5 mL：0.1 g，廠家：美國輝瑞制藥有限公司，批準文號H20160230)，劑量100～150 mg/d；第1～3天，靜脈滴注去甲氧柔紅霉素，劑量10～20 mg/d。所有患者一個化療周期為28 d，均化療一個周期。

1.4 療效評價方法化療一個周期后評價患者療效。完全緩解評價標準[8]：白血病細胞浸潤所導致的臨床癥狀、體征得到完全消失，血常規顯示男性患者血紅蛋白(Hb)＞100 g/L，女性患者Hb＞90 g/L，血小板計數＞100×109/L，白細胞計數＜4.0×109/L，外周血紅細胞分類顯示正常，骨髓象中顯示，幼稚細胞+骨髓原始細胞≤5%，或者淋巴細胞+幼淋巴細胞≤5%，且巨核細胞、紅細胞均顯示正常。不符合以上標準則判定為非完全緩解。

1.5 觀察指標(1)比較觀察組患者化療前和對照組健康人群的血清vWF、TM、FDP水平；(2)比較觀察組患者化療前后的血清vWF、TM、FDP水平；(3)比較觀察組不同療效患者血清vWF、TM、FDP水平；(4)分析血清vWF、TM、FDP水平與預后的相關性。

1.6 統計學方法應用SPSS26.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，多組計量資料比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；采用Pearson相關性分析血清vWF、TM、FDP水平與預后的相關性。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組患者化療前和對照組的血清vWF、TM、FDP水平比較觀察組中急性髓系白血病患者化療前的血清vWF、TM、FDP水平明顯高于急性淋巴細胞白血病患者和對照組，急性淋巴細胞白血病患者血清vWF、TM、FDP水明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 觀察組患者化療前和對照組的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

表2 觀察組患者化療前和對照組的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

注：與急性髓系白血病比較，aP＜0.05；與急性淋巴細胞白血病比較，bP＜0.05。

組別觀察組對照組F值P值分類急性髓系白血病急性淋巴細胞白血病例數62 18 80 vWF(μg/L)112.18±15.92a 80.23±12.57a 28.45±3.28ab 1 027.243 0.001 TM(TU/mL)29.82±2.98 17.03±2.35a 8.32±1.56ab 1 531.757 0.001 FDP(μg/mL)6.58±1.37 3.84±0.68a 1.75±0.34ab 486.505 0.001

2.2 觀察組患者化療前后的血清vWF、TM、FDP水平比較化療一個周期后，觀察組患者的血清vWF、TM、FDP水平明顯低于化療前，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 觀察組患者化療前后的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

表3 觀察組患者化療前后的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

時間化療前化療1個周期后t值P值例數80 80 vWF(μg/L)92.18±16.07 41.23±3.29 27.782 0.001 TM(TU/mL)25.71±2.97 13.03±1.48 34.178 0.001 FDP(μg/mL)5.49±1.25 3.02±0.56 16.129 0.001

2.3 不同療效患者的血清vWF、TM、FDP水平比較觀察組患者化療后完全緩解25例，非完全緩解55例，完全緩解患者的血清vWF、TM、FDP水平明顯低于非完全緩解患者，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 不同療效患者的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

表4 不同療效患者的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

療效完全緩解非完全緩解t值P值例數25 55 vWF(μg/L)34.23±3.74 48.17±4.03 22.678 0.001 TM(TU/mL)10.23±1.67 16.41±1.50 24.624 0.001 FDP(μg/mL)2.45±0.29 3.78±0.67 16.294 0.001

2.4 血清vWF、TM、FDP水平與預后的相關性經Pearson相關性分析結果顯示，血清vWF、TM、FDP水平和預后均呈負相關(r=-0.852、-0.863、-0.802，P＜0.05)。

3 討論

急性白血病是一種造血系統的惡性腫瘤，主要由于造血干細胞分化障礙、增殖失控等導致，可影響到機體正常的造血功能，導致患者出現貧血、出血、感染等癥狀。按照疾病類型急性白血病可分為急性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病，前者多見于成年人，后者多見于兒童[9-10]。相關研究顯示，急性白血病患者通常合并凝血功能障礙，可造成出血、血栓形成等，嚴重者危急生命，其主要的病理生理學十分復雜，不僅是白血病的疾病因素，也包括化療藥物、感染等，以上均能導致患者凝血功能紊亂，誘發致命的出血及血栓事件[11]。

vWF是一種多聚體糖蛋白，主要由巨核細胞、血管內皮細胞合成釋放。靜止狀態下主要存在于韋伯小體之中，當機體內皮細胞損傷或者受到凝血物質刺激時，其可大量釋放并進入血液循環中，發揮促進血小板黏附、聚集等作用，誘導血栓形成[12]。TM是種具有抗凝效果的糖蛋白，其能和凝血酶原相互結合形成復合物繼而產生抗凝作用，目前臨床上將TM應用于較多疾病的血栓前狀態的評估[13]。FDP是機體纖溶過程中的重要產物，當機體纖溶亢進時，FDP可在纖溶酶的作用下，被纖維蛋白或者纖維蛋白原分解而成，對其的檢測可了解機體的纖維蛋白溶解功能，也是多種血栓疾病的重要參考指標[14]。本研究結果顯示，急性白血病患者血清vWF、TM、FDP水平明顯高于健康人群，且在急性髓系白血病患者中各指標的表達均高于急性淋巴細胞白血病的患者，差異均有統計學意義(P＜0.05)，以上結果顯示出急性白血病患者中存在著明顯的凝血纖溶功能障礙。經分析，急性白血病患者發病主要是由造血干細胞出現分化障礙、增殖失控等因素所致，異常增殖的白細胞可對骨髓、組織等造成浸潤，對機體正常的造血功能產生影響，從而影響到凝血纖溶功能。白細胞在血管內堆積后，可不斷對血管壁產生損傷，導致內皮功能障礙，增加凝血物質大量釋放，造成血小板聚集、黏附等，從而影響機體凝血纖溶功能。在各因素的共同作用下，導致了血清vWF、TM、FDP水平升高。隨著血清vWF、TM、FDP水平的升高，可共同加重患者的凝血纖溶功能障礙，導致血管內皮出現損傷，此過程可形成一個惡性循環，影響到白血病患者的病情。

本研究結果顯示，急性白血病患者在化療1個周期后，血清vWF、TM、FDP水平較化療前均降低，主要原因是由于患者病情改善后，機體的凝血功能得以修復，因此血清vWF、TM、FDP水平也隨之降低。同時本研究結果也顯示，治療后病情完全緩解的患者中血清vWF、TM、FDP均低于非完全緩解的患者，差異均有統計學意義(P＜0.05)，顯示出病情恢復得越好，血清vWF、TM、FDP水平的降低程度也會更明顯。李海波等[15]研究還顯示，血清vWF和急性白血病感染之間有著密切關系，隨著感染程度的加重，凝血功能的逐漸激活，血清vWF的表達也明顯升高。也有研究顯示，常規的凝血指標對急性白血病患者的血栓前狀態檢測不靈敏，而通過測定TM更有助于評估患者的不良預后[16]。侯蕊等[17]試驗中也發現，急性白血病患者血清FDP水平高于對照組，且在急性髓系白血病患者中表達更高，對其的檢測可評估患者病情，和本研究有一定相似性。

經相關性分析結果顯示，血清vWF、TM、FDP水平均和預后呈負相關，也進一步顯示其在評價患者預后中有重要的價值，血清vWF、TM、FDP水平越低，則表示患者療效越好。因此，在急性白血病患者化療期間可動態性測定血清vWF、TM、FDP水平的變化，了解患者機體凝血纖溶狀況，若有異常則進行極早干預。然而本研究也有不足，例如未分析血清vWF、TM、FDP水平和血常規、凝血指標、感染以及和患者遠期生存情況的關系等，且總體樣本量來源單一，今后也有待開展更高質量的試驗來持續探討。

綜上所述，急性白血病患者血清vWF、TM、FDP水平明顯升高，化療后各指標水平降低，與預后具有明顯相關性，臨床上應予以重視。