N-磺酰基Pictet-Spengder反應制備1-苯基異喹啉的成研究

豆靜杰，樊 迪，焦聰宣，康長瑞

(中國樂凱集團 河北 保定 071054)

0 引言

喹啉類化合物是一類具有生物活性的含氮有機物，在眾多領域得到了應用，是一種重要的生物堿[1-2]。近年來異喹啉類化合物在OLED磷光染料領域也得到了較好的應用[3-6]，因此異喹啉衍生物的合成受到了廣泛關注。其中1-苯基異喹啉具有剛性結構，可以降低振動引起的能量損失，同時較大的共軛體系也可使發射光譜產生紅移以提高紅發光純度，成為紅色磷光染料的優良配體。目前可以通過兩種途徑獲得1-取代異喹琳及其衍生物：一是以帶有特定取代基的胺和取代醛為基本起始物，通過關環反應直接構建1-取代異喹啉分子結構；二是以異喹啉為起始物通過取代或加成反應得到1-取代異喹啉類物質[7-10]。本文以苯乙胺和苯甲醛為原料，經N-磺?；鵓ictet-Spengler反應制備出1-苯基異喹啉[11]，產品純度可以達到98.5%。具體的合成步驟如圖1所示。

圖1 合成步驟示意圖Figure 1 Schematic diagram of the reaction steps

1 實驗

1.1 材料與設備

實驗所用材料為苯乙胺（試劑級）、三乙胺（試劑級）、二氯甲烷（試劑級）、對甲苯磺酰氯（試劑級）、苯甲醛（試劑級）、甲苯（試劑級）、氫氧化鈉（試劑級）、去離子水（自制）和鹽酸（工業級）。實驗所用設備為美國Varian公司INVOA-600型超導核磁共振波譜儀；美國Agilent公司LC1100高效液相色譜儀。

1.2 化合物的合成

1.2.1 N-對甲苯磺?；?β-苯乙胺

將苯乙胺、三乙胺溶于二氯甲烷中，加入對甲苯磺酰氯，室溫攪拌，加入去離子水萃取，減壓蒸餾后得到淡黃色固體N-Ts-β-苯乙胺，收率為95%。

1.2.2 1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉

將N-Ts-β-苯乙胺、苯甲醛溶于甲苯中，滴入催化劑，回流反應，加入去離子水有機相冷凍固體析出，過濾風干得到1-苯基-2-甲苯磺?；?1,2,3,4-四氫異喹啉，收率為75%。

1.2.3 1-苯基-異喹啉

將1-苯基-2-甲苯磺?；?1,2,3,4-四氫異喹啉溶于溶劑中，加入NaOH水溶液后攪拌回流，加入去離子水有固體析出，通過濾水洗得到到1-苯基-異喹啉。收率為87.5%。

2 結果與討論

2.1 N-對甲苯磺酰基-β-苯乙胺（N-Ts-β-苯乙胺）合成工藝的參數優選

苯環上無活化（如-OH或-OCH3)取代的苯乙胺，直接與醛用Pictet-Spengder反應來建立四氫異喹啉非常困難，必須在較為劇烈的條件下才會反應，且收率較低，為了解決此問題，采用在β-芳基乙胺的胺基上引入吸電子集團對甲苯磺?；?，以增加亞胺中間體成環能力。在工業生產中，通常采用廉價反應物過量來保證整個反應的高轉化率。在制備N-Ts-β-苯乙胺時采用苯乙胺過量的方式，以B（苯乙胺）/A（對甲苯磺酰氯）=1.05為起點，觀察投料比對反應的影響，結果如圖2所示。

圖2 投料比與收率Figure 2 Schematic diagram of feed ratio and yield

由圖2可知，當對甲苯磺酰氯用量一定時，產品的收率隨著反應物苯乙胺的增加，整體呈現出先增加后穩定得趨勢。其中，在B/A=1.05～1.15的過程中，產物的收率隨著比值的增加而快速增長，但達到95 %以后變化不再明顯，此時物料的用量對轉化率不再起明顯的促進作用，因此本著節約物料的原則選取B（苯乙胺）/A（對甲苯磺酰氯）=1.15為最佳配料比。

由于對甲苯磺酰氯與苯乙胺反應較為劇烈，故采取冰浴降溫滴加的方式進行加料，加料完成后室溫反應，產品經后續處理得到了95%的收率。

2.2 1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉合成工藝的參數優選

方法同2.1對該步反應投料比進行優選，確定D（苯甲醛）/C（N-Ts-β-苯乙胺）=1.6為最佳投料比。

反應溫度和反應時間是影響化學反應轉化率的重要參數，在很大程度上決定了反應是否能夠順利地進行，以及能否實現良好的經濟效益。在實際工作中考量某個特定條件對反應的作用程度通常采用單一變量法進行研究，為了得出最佳的反應溫度和反應時間，選定最佳投料D（苯甲醛）/C（N-Ts-β-苯乙胺）=1.6來進行一系列反應，結果見表1。

表1 反應溫度和時間與含量和收率的關系Table 1 Relationship of reaction temperature and time with content and yield

由表1可知，隨著反應溫度的升高及反應時間的延長，產物的含量呈遞增趨勢，這說明高溫反應和長時間反應有助于該反應的進行。當反應溫度為60 ℃、反應時間為6 h時，產品的含量達到了96%，反應溫度升至80 ℃后，含量不再增加。同時，反應溫度在60 ℃和80 ℃下產品的收率相差不大，因此本著節約能源的原則，選取反應溫度為60～70 ℃，反應時間為6 h為最優選。

2.3 1-苯基-異喹啉合成工藝的參數優選

有機反應中溶劑不僅溶解反應物及提供反應環境條件，有時還在很大程度上影響著反應的進程，因此反應溶劑的選擇也是合成工藝優化的一項重要內容。1-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉在堿性條件的發生下，β消除反應生成1-苯基-3,4二氫異喹啉，以實驗室常用的N a O H為反應用堿，對該步反應的溶劑進行篩選，溶劑對反應轉化率的影響結果見表2。

表2 溶劑對反應轉化率的影響Table 2 Effect of solvents on reaction conversion

由表2可知，在NaOH過量的條件下，溶劑A作為溶劑對此反應至關重要，強極性溶劑甲醇和乙腈在回流的溫度下均無法進行有效的反應，而dmf在120 ℃下反應8 h幾乎得不到從產品，原因可能是1-苯基-2-甲苯磺?；?1,2,3,4-四氫異喹啉的空間位阻較大，溶劑A的溶劑化作用可以對物質的空間結構有舒張作用，有利于反應的進行。

由于NaOH為反應用堿在高溫條件下長時間反應對玻璃設備有明顯的腐蝕作用，在選定反應溶劑后，嘗試采用實驗室其他常用的有機堿和無機堿來代替NaOH，設定反應溫度為130 ℃，反應時間為10 h，堿的種類和產品收率的關系見表3。

表3 堿對反應轉化率的影響Table 3 Effect of alkali on reaction conversion

由表3可得，在甲醇鈉和氫氧化鉀等堿性較強的堿作用下反應仍可以順利地進行，但是在碳酸鈉等弱堿的作用下反應進行得很慢或者程度很低，說明強堿性是該反應順利進行的一個必要條件。考慮到其他堿的轉化率較低，最終依舊選用氫氧化鈉為反應用堿。

3 結論

本文通過對各合成工藝反應的投料量、反應時間和反應溫度、反應溶劑種類，以及催化劑的用量進行研究，得到了一套以苯乙胺和苯甲醛為原料經N-磺酰基化Pictet-Spengler三步反應制備1-苯基-異喹啉的合成工藝，解決了苯環上無活化（如-OH或-OCH3）取代苯乙胺直接與醛用Pictet-Spengder反應來建立四氫異喹啉需要劇烈條件的問題，整個工藝的反應條件溫和易得，適合于放量生產。