臨床藥師參與1例多黏菌素B耐藥肺炎克雷伯菌重癥肺炎患者抗感染治療實踐*

岑 菁，胡雪蓮

（1.中國人民解放軍陸軍軍醫大學第一附屬醫院藥學部，重慶 400038；2.中國人民解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院藥學部，重慶 400037）

近年來，廣泛耐藥革蘭陰性桿菌（XDR-GNB）的發生率呈上升趨勢，已成為公共衛生安全的重大威脅［1］。其中，泛耐藥肺炎克雷伯菌（XDR-KP）在重癥監護室（ICU）中越來越常見，其所致重癥肺炎亦多見，患者通常病情危重，病死率可達28.7%～32.0%［2］，合適的抗菌藥物是治療成功的關鍵。多黏菌素被認為是XDR-GNB感染的最后一道防線［3］，但隨著其在臨床的廣泛甚至不合理使用，有文獻報道顯示其為患者死亡的獨立危險因素［4-6］。因此，如何治療XDR-GNB尤其是耐多黏菌素細菌導致的重癥感染是臨床面臨的巨大挑戰。本研究中以1例泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）重癥肺炎患者使用多黏菌素B治療后出現耐多黏菌素、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（C-CRKP）重癥肺炎的臨床用藥過程為例，探討C-CRKP感染多黏菌素B耐藥的原因，為治療方案及患者藥學監護過程提供臨床參考。

1 臨床資料

患者，男，70歲，體質量55 kg。因“頭昏3 d、言語障礙2 d”入院。患者3 d前無明顯誘因出現頭昏，伴視物模糊，自覺行走不穩，行走時感漂浮感，伴黑矇，無暈厥、意識喪失，未診治；2 d前，出現說話費力、吐詞含糊不清，但能正確表達及理解，逐漸言語不能，能聽懂及理解，伴惡心、嘔吐2次，為非噴射狀嘔吐，嘔吐物為胃內容物，伴視物旋轉，無頭痛，無大小便失禁，收入本院診治。既往有高血壓病史6年，糖尿病史1年，口服藥物治療，自訴血壓、血糖控制可。1個月前因“帶狀皰疹性神經痛”于本院住院治療。

體格檢查：體溫36.5℃，呼吸頻率20次/分，脈搏83次/分，血壓164/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。平車推入病房，神志清晰，精神萎靡，言語不能。雙肺呼吸音粗，左下肺聞及散在濕羅音，右下肺呼吸音未聞及。四肢肌張力、肌力正常。無不自主運動，步態不配合。

輔助檢查：1）血生化。白細胞計數（WBC）17.44×109/L、中性粒細胞百分比（N%）88.9%。血漿凝血酶原時間（PT）11.6 s、凝血酶原活動度（PTA）97.00%、國際標準化比值（INR）1.02、活化部分凝血活酶時間（APTT）22.8 s、凝血酶時間（TT）14.4 s、纖維蛋白原（Fib）3.05 g/L、D-二聚體（D-D）9.669 mg/L、纖維蛋白降解產物（FDP）86.20 μg/mL。血糖12.13 mmol/L，肌酐（CREA）71.5 μmol/L。2）頭部核磁共振成像（MRI）示，腦內多發急性腦梗死；腦萎縮；腦內多發腔隙灶。3）肺部CT示：慢性支氣管炎肺氣腫；左肺下葉背段輕度炎癥可能。

入院診斷：腦梗死；高血壓；糖尿病；帶狀皰疹。

2 治療經過

入院后，患者出現肺部感染，先后予頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南抗感染治療，病情改善不明顯。第8天，患者出現高熱，最高體溫39.2℃，咳嗽無力，氧飽和度80%，痰鳴音明顯。復查血常規：WBC 8.92×109/L、N%92.8%，降鈣素原（PCT）5.46 ng/mL。胸部X射線攝片示：雙下肺感染較前加重。痰培養結果提示XDR-AB，僅替加環素、多黏菌素B敏感。請藥師會診，建議加用替加環素，首劑100 mg，維持50 mg，靜脈滴注，12 h 1次，醫師采納。因病情加重，轉至ICU行經口氣管插管及呼吸機輔助呼吸。調整方案后前2天，患者仍每日發熱，峰值較前下降，監測WBC、N%變化不大，但PCT較前大幅下降。復查痰培養結果仍提示XDR-AB。第16天，患者再次出現喘累、呼吸困難，體溫37.7℃，心率140～150次/分，血氧飽和度90%～94%。查血生化示：WBC 24.87×109/L、N%93.8%，PCT 10.51 ng/mL。行氣管切開術+持續有創呼吸機輔助通氣。第17天，患者嗜睡、痰液較多，黃白色痰，血常規：WBC 29.85×109/L、N% 95.4%，CREA 86.7 μmol/L。痰培養結果提示XDR-AB，藥敏試驗結果同前。考慮患者抗感染療效欠佳，肺部感染加重，調整抗感染方案：頭孢哌酮舒巴坦3.0 g，靜脈滴注，6 h 1次+多黏菌素B 100 mg，靜脈滴注，12 h 1次+多黏菌素B 10 mg，霧化吸入，12 h 1次。第19天，查血生化示WBC，N%，PCT均較前大幅下降，痰革蘭染色陰性及培養陰性。第23天，患者WBC正常、N%基本正常，PCT降為0.95 ng/mL。肺部CT示：右肺中、下葉部分病變較前稍減輕，右肺上葉、左肺下葉局部病灶較前稍明顯。患者排痰逐漸減少，無發熱，出現消化道出血。查凝血功能示：PT 98.3 s、PTA 7.00%、INR 8.37、APTT 55.2 s、TT 15.5 s，提示嚴重異常。臨床藥師查閱藥品說明書及相關文獻［7-8］，發現凝血障礙為頭孢哌酮舒巴坦常見藥品不良反應（ADR），發生率為1%～10%，在高齡及頭孢哌酮用量大的患者中，凝血障礙和出血可能性更大。考慮患者消化道出血及凝血功能嚴重異常為頭孢哌酮舒巴坦ADR可能性大，建議將頭孢哌酮舒巴坦更換為舒巴坦1 g，靜脈滴注，8 h 1次，繼續聯合多黏菌素B治療，醫師部分采納，調整為美羅培南1.0 g，靜脈滴注，8 h 1次，聯合多黏菌素B治療。

調整方案后，患者凝血逐漸恢復正常，大便隱血陰性。治療2 d后，患者無發熱，查血常規WBC正常，N%和PCT較前均有下降。監測CREA升至111.6 μmol/L，肌酐清除率（CCr）42.43 mL/min，考慮到患者感染較前好轉，藥師建議停用多黏菌素B霧化吸入，繼續監測患者腎功能，醫師采納。第31天痰培養結果提示C-CRKP，對多黏菌素B、替加環素均耐藥，僅頭孢他啶阿維巴坦（CZA/AVI）敏感。但患者一般情況可，無發熱。復查血生化示：WBC 10.99×109/L，N% 77.6%較前稍有升高，PCT 0.25 ng/mL，繼續使用目前抗感染方案。第35天，患者再次出現發熱，查血常規示：WBC 11.81×109/L、N% 73.9%，PCT 1.11 ng/mL。痰培養提示C-CRKP，藥敏試驗結果同前。監測CREA升至135.4 μmol/L，CCr 34.97 mL/min，提示患者腎功能損害進一步嚴重。臨床藥師查閱文獻發現，多黏菌素B相關性急性腎損傷發生率為39.4%［9］，在重癥感染患者中可達57.7%［10］，相關危險因素包括多黏菌素B用藥時間、每千克體質量累計用藥劑量總和及總藥物累計劑量。其中每千克體質量累計用藥劑量總和為獨立危險因素，其機制可能與近端腎小管上皮細胞對多黏菌素B具有極強的親和力有關，研究顯示多黏菌素B經腎小球濾過后有90%～95%被近端腎小管上皮細胞重吸收，高濃度的多黏菌素B在腎小管上皮細胞內堆積，導致腎小管上皮細胞產生大量活性氧，后者又可通過多種途徑誘導腎小管上皮細胞發生凋亡，最終導致腎功能損傷［11］。患者體質量55 kg，按多黏菌素B推薦劑量每次1.5 mg/kg計算，單次劑量應為82.5 mg，因感染重，予以每次110 mg（靜脈滴注+霧化吸入）給藥。考慮患者出現腎功能損傷且持續性加重的原因為單次劑量偏大，且使用多黏菌素B 18 d，用藥時間較長。

患者目前肺部感染診斷明確，明確病原菌為C-CRKP，已對多黏菌素B耐藥，結合患者腎功能情況，臨床藥師建議停用多黏菌素B和美羅培南，調整為CZA/AVI 1.25 g，靜脈滴注，8 h 1次，持續輸注2 h治療。用藥第2天（即第37天），患者未再發熱，查血常規及監測示：

WBC 9.01×109/L、N% 78.4%，PCT 0.22 ng/mL，CREA 103.9 μmol/L。用藥第4天，患者WBC、N%值恢復正常，CREA 82.8 μmol/L，調整CAZ/AVI為2.5 g，靜脈滴注，8 h 1次。繼續復查4次痰培養結果為陰性。治療14 d后，復查血WBC正常，N%稍高。紅細胞沉降率（ESR）、PCT，CREA和凝血功能正常，遂停用CZA/AVI。停用后2 d，患者病情繼續好轉，肺部感染基本控制，轉入康復醫院繼續治療，1周后隨訪患者病情穩定，未再發熱。

3 討論

3.1 C-CRKP耐藥性分析

C-CRKP為對多黏菌素和碳青霉烯類均耐藥的肺炎克雷伯菌。中國細菌耐藥監測網（CHINET）數據［12］顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率超過20%，呈上升趨勢，同時泛耐藥甚至全耐藥的菌株數量顯著增多。肺炎克雷伯菌對多黏菌素B的耐藥率為3.7%。細菌耐藥性是細菌在生存過程中的特殊表現形式，其中抗生素選擇性壓力是導致耐藥菌株過度繁殖的主要原因。研究顯示，神經系統疾病、外科手術、機械通氣、留置導尿管、入住ICU、既往碳青霉烯類耐藥菌感染及碳青霉烯類/多黏菌素類抗生素暴露史等均為C-CRKP感染的高危因素［13-15］。本研究中患者因腦梗死入院，因肺部感染選用美羅培南抗感染治療，療效欠佳。病情加重后行機械通氣、留置導尿管并轉入ICU，選擇多黏菌素B抗感染治療時間長，高齡合并糖尿病史等，均與之后在住院期間多次痰培養為C-CRKP密切相關。

肺炎克雷伯菌對多黏菌素類耐藥主要由染色體介導，主要機制包括對脂多糖的修飾影響多黏菌素的結合、莢膜的表達可能會減少到達細菌表面的藥物量、外膜蛋白和外排泵系統的激活能同時介導菌種對包括多黏菌素在內的多種抗菌藥物耐藥以及存在藥物降解蛋白等。也可通過攜帶MCR基因的質粒介導，且該基因有時與碳青霉烯酶類耐藥基因共存，往往導致全耐藥［16］。此外，多黏菌素還存在異質性耐藥，研究發現，在未使用多黏菌素的情況下，仍有3.2%的碳青霉烯耐藥腸桿菌（CRE）對多黏菌素耐藥［17］。肺炎克雷伯菌對多黏菌素耐藥有多種介導機制，包括：1）黏菌素耐藥亞群出現小菌落變異且生物膜形成能力增強［18］；2）黏菌素耐藥亞群中黏菌素耐藥相關基因MgrB、雙組分調節系統基因PhoP、PhoQ、lpxM、yciM、PmrAB等出現突變［19］。推測這可能與患者分離出的C-CRKP有關。

3.2 C-CRKP感染治療方案制訂

目前針對C-CRKP感染的抗菌藥物選擇很少，方案的選擇主要取決于病原菌的藥敏結果及酶型、患者感染部位、藥物藥物代謝動力學/藥物效應動力學（PK/PD）特性及其潛在的不良事件。研究顯示，對產絲氨酸酶（如KPC、OXA-48）的C-CRKP所致的肺部感染，推薦CAZ/AVI±磷霉素/氨基苷類治療；若為產金屬酶（如NDM，IMP）的C-CRKP，推薦CAZ/AVI+氨曲南［20］治療。同時，2020年美國感染病協會（IDSA）耐藥菌抗感染治療指南［21］推薦，對不確定耐藥酶型的CRE，首選治療方案為CAZ/AVI、美羅培南法硼巴坦和亞胺培南西司他丁雷利巴坦單藥治療，指南同時指出多黏菌素因增加了死亡率和腎毒性，應避免使用。國內最新CRE專家共識［22］推薦，針對肺部感染，可選擇多黏菌素、替加環素、CAZ/AVI等治療，其中僅CAZ/AVI可單藥治療，特別強調，多黏菌素易發生異質性耐藥，且有明顯的腎臟和神經系統毒性，肺組織滲透性低需聯合用藥。

CAZ/AVI為首個非β內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑，先后在美國、歐洲獲批上市，于2019年在中國批準用于臨床。國內適應證包括醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎。AVI抑菌譜較廣，可抑制超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）、AmpC酶、KPC酶（尤其是KPC-2）、多數OXA-48酶和部分D類β-內酰胺酶，但對產金屬β-內酰胺酶無效。研究顯示，中國成人超70%產KPC酶［23］。AVI與β-內酰胺酶之間的結合是可逆的，且不易水解，因而可阻止活性β-內酰胺酶的再生。CAZ/AVI作為CRE感染的首選治療藥物，在包括C-CRKP的CRKP治療中具有重要作用。但建議使用CAZ/AVI前進行碳青霉烯酶耐藥表型、基因的鑒定或藥敏試驗，同時該藥主要經腎臟代謝，需根據患者腎功能和腎替代療法情況給予相應劑量。

針對該患者繼發C-CRKP肺部感染，臨床藥師推薦使用CAZ/AVI單藥治療。因頭孢他啶為時間依賴抗菌藥物，延長輸注時間為2 h，以發揮更好的抗感染療效。治療1 d后患者體溫恢復正常，感染指標也顯著下降，效果明顯。

3.3 藥學監護

該患者因XDR-AB和C-CRKP導致的重癥肺炎多次更換治療方案，故對抗感染藥物進行藥學監護至關重要。療效方面，應觀察患者的體溫、咳嗽、咳痰、呼吸功能等臨床癥狀改善情況，監測血常規、PCT，CRP等炎性指標及肺部影像學等變化，及時調整治療方案。安全性方面，治療期間定期監測患者的肝腎功能和凝血功能。頭孢哌酮舒巴坦可引起凝血功能異常導致消化道出血；腎毒性為常見多黏菌素B ADR，呈劑量依賴性，應控制滴速，過快可能引起神經毒性；替加環素最常見ADR是胃腸道反應，其次為肝損傷和血小板減少，需定期監測血藥濃度。本研究中患者抗感染過程中，多次出現療效欠佳導致感染加重，臨床藥師及時調整治療方案，使感染得到有效控制。患者還出現了消化道出血、凝血功能嚴重異常、急性腎功能損傷等ADR，臨床藥師經分析認為藥物引起的可能性大，通過排查，及時更換可疑藥物，使ADR得到糾正。

高齡患者常伴有不同程度的慢性基礎疾病，且大多免疫力低下，住院過程中更易發生耐藥菌重癥感染，使臨床抗感染治療面臨挑戰。在國內，多黏菌素B仍為臨床的重要選擇，但因異質性耐藥、劑量不足等原因可能導致療效欠佳。本案例中，患者因長期使用多黏菌素B繼發C-CRKP肺部感染，且伴隨持續增加的腎功能損害，臨床藥師及時分析可能原因，調整給藥方案，選擇CAZ/AVI有效控制了感染，促進了用藥的有效性和安全性。臨床藥師應通過不斷的實踐來提升自身專業知識水平，為患者提供個體化的優質藥學服務。