卡巴林生物活性研究進展*

高 璐，賀卓琳，常 歡，黃宇韜，馮 溪，關 麗

(西安醫學院 藥學院，陜西 西安 710021)

卡巴林為吡啶并吲哚結構，又稱二氮雜芴。根據吡啶氮原子位置的不同，分為α-卡巴林、β-卡巴林和γ-卡巴林(見圖1)。其中深入研究最多的是β-卡巴林類衍生物。卡巴林化合物是一類廣泛分布于自然界的具有三環結構的生物堿，其衍生物通常具有良好的藥理活性，已被廣泛提取分離或化學合成用于醫藥、農藥、香料、染料等研究領域。文獻報道的大多數卡巴林生物分子具有良好的生物活性，如抗菌、抗癌、抗白血病、抗糖尿病、抗阿爾茨海默病等活性，作者主要對其活性進行綜述。

圖1 卡巴林骨架的化學結構

1 抗 菌

國內外大量研究表明，卡巴林類化合物有抗菌作用。李興強等人用市售的2-芳酰肼-1-氯化銨和氯化銨制備了30個新化合物，采用菌絲生長速率法對6株植物病原真菌進行了抑菌活性測定，研究結果表明新的β-卡巴林類化合物(1)具有很強的抗真菌活性[1]。

侯喆等人合成了22個2-芳基-9-甲基-3,4-二氫-β-卡巴林-2-溴化物(2)和4個9-脫甲基衍生物，采用菌絲生長速率法對化合物進行了體外抗真菌活性評價，并建立了結構活性關系。結果表明，化合物2具有良好的抗真菌活性和結構優化設計[2]。

Li等人設計并合成了一系列與氟康唑具有協同作用的抗真菌組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑。發現化合物3對氟康唑耐藥的念珠菌病具有良好的協同抗真菌作用，其與氟康唑協同作用，通過阻斷細胞形態的相互轉化，抑制生物膜的形成，降低病毒的毒力。機制研究表明，耐藥逆轉是由于唑類靶基因和外排基因表達下調所致。總之，真菌HDAC抑制劑3是一個很有前途的聯合治療唑耐藥念珠菌的先導化合物[3]。

Liu等人制備了一系列1,3-二氨基丙烷-2-醇模式的新型四氫卡巴林衍生物，以評估其抗植物病原活性。結果表明，化合物4對水稻白葉枯病和獼猴桃細菌性潰瘍病有明顯的抑制作用，抑制率分別為51.89%和65.45%。化合物5對柑桔葉片潰瘍病有明顯的緩解作用。抗菌機制表明，這些四氫卡巴林合物能誘導細菌活性氧的增加，從而使細菌具有明顯的凋亡行為[4]。

Ganeshkumar等人成功制備了Callophycin A(6)，體外和體內的抗念珠菌活性評價結果顯示，化合物6可顯著抑制細胞凋亡唑類耐藥和敏感白念珠菌[5]。

圖2 具有抗菌活性的卡巴林衍生物

2 抗 癌

Lu等人報道了10種銅配合物與9-取代的β-羧基配體的制備，作為金屬基髓樣白血病1(Mcl-1)抑制劑。研究結果表明，該復合物是一種高效低毒的銅基Mcl-1抑制劑(7)，可用于Mcl-1相關癌癥的治療[6]。

Liu等人設計并合成了一種新型β-卡巴林衍生物(8)，具有抗腫瘤活性和pH響應熒光，這一藥物在腫瘤細胞中表現出pH-和GSH-雙重響應熒光，而在正常細胞中沒有。重要的是，8在小鼠體內表現出有效和選擇性的抗增殖活性和結腸腫瘤抑制作用。此外，化合物8還可以通過調節凋亡和自噬蛋白的表達，誘導大腸癌細胞凋亡和自噬[7]。

圖3 具有抗癌活性的卡巴林衍生物

Khan等人設計并合成了新的三元配合物(9)，通過評估和對癌細胞系人乳腺癌(MCF7)和人肝細胞肝癌(HepG2)以及非致瘤性人胚胎腎(HEK293)細胞的抗癌化療潛力，證實了化合物9作為抗癌治療候選藥物的巨大潛力[8]。

Lakshmi等人通過將各種β-羧基酸與取代芳基磺酰哌嗪偶聯，合成了一系列新的β-羧基連接芳基磺酰哌嗪同系物，研究表明化合物10和11具有潛在的抗癌活性[9]。

Yao等人根據共形限制策略設計了一系列β-卡巴林-1-酮乙內酰脲，通過一鍋Knoevenagel縮合分子內環化，并進行了細胞毒性實驗。該研究最終確定了12和13這兩種藥物都能有效抑制乳腺癌和肺癌細胞系[10]。

3 抗糖尿病

1型和2型糖尿病影響全球數億人，兩者最終都是由于功能性胰腺產生胰島素的β細胞缺乏所致。因此，需要能夠在體內或離體誘導成人β細胞再生和擴增的抗糖尿病治療劑。

Wang等人使用高通量小分子篩選(HTS)，發現小分子有害物質的類似物作為一類新的人類β細胞有絲分裂化合物發揮作用。將雙特異性酪氨酸調節激酶1a(DYRK1A)定義為有害的可能目標，激活T細胞轉錄因子家族的核因子可能是人類β細胞增殖和分化的介質。使用3種不同的基于小鼠和人類胰島的體內模型表明，harmine(14)能夠誘導β細胞增殖、增加胰島質量并改善血糖控制。這些觀察結果表明，harmine類似物可能對人類糖尿病治療具有獨特的治療前景[11]。

彭昆等人以色胺為原料,設計合成了一系列四氫卡巴林類新化合物。體外抗糖尿病活性結果顯示,化合物15作為過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)激動活性超過了陽性對照藥WY14643,PPARγ受體激動活性超過了陽性對照藥羅格列酮,顯示卡巴林類藥物具有抗糖尿病的研究價值[12]。

Eagon等人發現β-卡巴林衍生物是生長抑素亞型受體3(SSTR3)的選擇性拮抗劑，可用于治療2型糖尿病以及與該疾病相關的病癥，包括高血糖癥，胰島素抵抗、肥胖、脂質異常和高血壓，發明了抗糖尿病的噁二唑β-卡巴林衍生物16[13]。

肝糖代謝異常是糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等代謝綜合征的主要病理要素，肝臟胰島素抵抗則是這類疾病發病機制等主要環節，最明顯的病理生理特點就是糖異生和糖原分解功能發生紊亂導致糖肝數增多，其中糖異生的作用尤為顯著，因此有效抑制肝臟過度糖異生減少內源性葡萄糖生成是治療這些疾病等重要靶標之一。淮安市厚沐醫療技術咨詢中心研究發現，一種β-卡巴林生物堿dichomide F(17)或其葡萄糖苷dichotomide G(18)對肝臟糖異生具有顯著的一直作用，因此開發出了具有治療糖尿病的β-卡巴林生物堿藥物[14]。

圖4 具有抗糖尿病的卡巴林衍生物

4 抗阿爾茨海默病

Liao等人設計并合成了一系列卡巴林衍生物，以期獲得低毒、理化性能好的新型多功能分子。特別是18和(19對Aβ聚集有顯著的抑制作用(抑制率在25 μmol/L時分別為65%和72%)，同時具有中度丁酰膽堿酯酶(BuChE)抑制作用，神經保護效果好，神經毒性低。此外，在阿爾茨海默病(AD)小鼠模型中，19和20可使學習記憶功能恢復到與對照組相當的水平，并且在相對高劑量(600 mg/kg)下在體內沒有表現出任何急性毒性。因此，這些新化合物可以作為AD的多功能分子進一步研究[15]。

Lima等人從藤黃中分離到4種吲哚生物堿，其中卡巴林類化合物有Geissochizoline(21)僅對BuChE有抑制作用，其他生物堿對乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯梅(BChE)有非選擇性抑制作用。在細胞活力測試中，只有Geissochizoline(21)沒有細胞毒性。此實驗研究結果表明，卡巴林類生物堿(20)可用于AD的中重度階段的治療。因此，21作為一種可能的多靶點原型出現，在預防神經退行性變和恢復神經傳遞方面有明確的作用[16]。

Pan等人發現AD的特點是進行性神經退行性變和認知功能受損。Fascaplysin是一種1988年從海綿中分離得到卡巴林生物堿。以往的研究表明，Fascaplysin可能作用于乙酰膽堿酯酶和乙酰膽堿酯酶β-淀粉樣蛋白產生抗AD特性。研究合成了Fascaplysin衍生物(22)。該化合物能改善東莨菪堿或Aβ所致的認知功能障礙，是不影響小鼠運動功能的低聚物。作者還發現，化合物22能預防膽堿能功能障礙，降低促炎細胞因子的表達，抑制Aβ-誘導tau過度磷酸化。最重要的是，藥效學研究表明，可以穿透血腦屏障，并保留在中樞神經系統。所有這些結果表明，Fascaplysin衍生物(22)是有效的多靶點抗AD藥物，可能對AD的臨床治療有用[17]。

Guo等人發現苦參莖的乙酸乙酯提取物對L-谷氨酸刺激的PC12細胞具有潛在的神經保護作用，為了闡明苦皮藤莖乙酸乙酯提取物的活性成分，進行了系統的植物化學研究，共分離鑒定出6種活性成分β-卡巴林生物堿，其中化合物23在體外表現出潛在的神經保護活性[18]。

圖5 抗阿爾茨海默病的卡巴林衍生物

5 結束語

卡巴林為吡啶并吲哚結構，是很多藥物的重要活性基團，含這類結構的藥物通常具有抗菌、抗癌、抗糖尿病、抗阿爾茨海默病等生物活性。卡巴林類化合物因具有光譜的生物活性和潛在的藥效研究價值，是藥物研究的熱點。研究該類化合物結構和活性之間的關系、作用機理以及深入動物實驗也是進一步研究的重點。總之，卡巴林生物的合成與藥理活性發現仍具有較大的研究和發展空間。