右佐匹克隆的藥理學及藥動學研究進展

王耀振，盧澤原，楊新玲，陳俊俊

（吉林大學第二醫院藥學部，長春 130041）

右佐匹克隆（eszopiclone）是第三代新型非苯二氮卓類（non-benzodiazepine drugs，NBZDs）鎮靜催眠藥，結構上屬于環吡咯酮類吡咯吡嗪衍生物，包含單一手性中心，為外消旋體佐匹克隆（R，S-zopiclone）的S異構體，也稱作艾司佐匹克隆。由美國Sepracor制藥公司開發，并于2004年12月獲得美國FDA的批準，也是第一個FDA批準用于治療成人短暫性和慢性失眠的催眠藥。與苯二氮卓類（BZDs）藥物同樣有效，但安全性更高，濫用和依賴性風險更低，NBZDs已取代BZDs成為最常用的一線催眠藥，其中唑吡坦和扎來普隆因起效快、作用時間短和更高的安全性比傳統的BZDs更受青睞，然而這兩種藥物半衰期相對較短，可能對改善入睡更有效；佐匹克隆與右佐匹克隆半衰期較長，對入睡和睡眠維持同樣有效，而右佐匹克隆具有更高的效價強度和安全性[1]，這些使右佐匹克隆在NBZDs中同樣具有優越性。

1 藥理作用

右佐匹克隆的藥理作用尚不完全清楚，其可能作用于γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受體復合物接近苯二氮卓受體的結合位點或變構偶聯苯二氮卓受體，從而導致細胞超極化并發揮鎮靜催眠作用[2]。右佐匹克隆對苯二氮卓受體的親和力是R-佐匹克隆（左旋體）的50倍[3]，治療劑量僅為佐匹克隆的一半。右佐匹克隆幾乎承擔了佐匹克隆全部的鎮靜和催眠作用，而R異構體無催眠活性[4]。

2 作用機制

2.1 GABAA受體

GABA是哺乳動物大腦中最重要的抑制性神經遞質，主要作用于GABA受體發揮抗焦慮、鎮靜、肌肉松弛及抗癲癇等作用[5]。GABA受體包括GABAa、GABAb及GABAc受體，其中GABAa受體是一種高度異質性的五聚體跨膜蛋白復合體，廣泛分布于中樞神經系統。GABAa受體是常見催眠藥的作用靶點，這些藥物通過調節GABAa受體的不同亞型影響GABA能神經功能。GABAa受體由5個蛋白亞基和至少19種亞基亞型組成[6]。α1亞基是最常見的GABAa受體亞基，廣泛分布于大腦，尤其是皮層組織；α2亞基主要分布于海馬、杏仁核、基底節與外側皮層；α3亞基分布于丘腦網狀核與內側皮層；α5亞基分布于邊緣系統與內側皮層[7]，這4種亞基正是催眠藥影響睡眠、情緒與認知的關鍵。功能上，α1亞基主要介導了GABAa受體的鎮靜作用，此外α1亞基還介導抗驚厥作用及影響記憶功能[8]；α2與α3亞基主要介導了GABAa受體對情緒的影響，二者均可介導抗焦慮作用[8-9]，α3亞基還可介導抗抑郁作用[10]，此外α2亞基可能在睡眠/覺醒的“開關”中發揮重要作用并介導睡眠時的腦電波活動[11-12]；α5亞基主要介導了GABAa受體對學習與記憶的影響，可產生遺忘等影響認知的作用[13]。

2.2 BZDs與NBDZs作用機制特點

GABAa受體為配體門控型Cl-通道，內源性配體GABA與其結合后可使Cl-內流，引起細胞超極化，隨之抑制中樞神經系統，減緩大腦活動并產生催眠作用。苯二氮卓受體是GABAa受體復合物的一部分，并與GABAa受體的α亞基結合，BZDs與其結合時并不能使Cl-通道開放，但可通過變構調節促進GABA與GABAa受體的結合使Cl-通道開放的頻率增加[14]。NBZDs也通過激活GABAa受體發揮鎮靜作用，但對亞基的選擇性和親和力各不相同。

催眠類GABAa受體調節劑對特定的受體亞型具有不同的親和力、效力及效能，這些會導致不同的藥效學作用。傳統催眠藥BZDs對GABAa受體的α1、α2、α3與α5亞基具有高親和力，而對α4與α6亞基展現出低親和力，結構上帶有α4與α6亞基的GABAa受體也被分類為安定不敏感型[15-16]。NBZDs對α4與α6亞基的親和力同樣很低，但對其他α亞基具有高活性并且藥物之間存在獨立特征。BZDs對GABAa受體亞型（α1、α2、α3與α5）具有相似的親和力，而唑吡坦與扎來普隆主要結合包含α1的受體亞型[17]。佐匹克隆及右佐匹克隆非特異性結合GABAa受體亞型，但與其他亞基相比，二者對α1亞基均具有更高的親和力；佐匹克隆對α1亞基的親和力高于BZDs，對α1、α2、α3與α5亞基具有相似的效能[18-19]；右佐匹克隆對這4種亞基的親和力均高于其外消旋體，且對α2與α3亞基的效能高于α1亞基，這也提示右佐匹克隆不僅通過α1亞基發揮作用，還可能更依賴于α2與α3亞基，并且還具有抗焦慮作用[20]。以上的藥物作用特點可以一定程度上解釋NBZDs與BZDs相比具有的臨床優勢，尤其在后遺效應、耐受性及依賴性方面，以及佐匹克隆與右佐匹克隆對睡眠結構的作用和包括反跳、戒斷癥狀等不良反應發生情況的差異。

3 藥物代謝動力學

右佐匹克隆在男性與女性中的藥代動力學行為表現相似，口服吸收迅速，廣泛分布于全身組織，生物利用度數據暫缺，而佐匹克隆生物利用度約為80%，其與佐匹克隆藥代動力學參數較為相似；單劑量口服7.5 mg達峰時間（Tmax）為1.6 h，峰濃度（Cmax）為 87 ng·mL-1，半衰期（t1/2）為 6.5 h，表觀分布容積（Vd）為98.6 L，藥時曲線下面積（AUC）為691 ng·mL-1·h-1，血漿蛋白結合率為52%～59%[21]。高脂飲食可使右佐匹克隆吸收減慢，Tmax推后約1 h，Cmax減少21%，而AUC與t1/2保持不變，這些數據提示高脂飲食會減弱右佐匹克隆對入睡的作用[21]。

右佐匹克隆主要經肝臟CYP3A4與CYP2E1代謝，生成（S）-N-去甲基佐匹克隆與（S）-N-氧化佐匹克隆，CYP2C8可能同樣參與右佐匹克隆的N-氧化代謝[22]。有關這兩種代謝產物的活性在報道上存在差異。有研究[21]表明（S）-N-去甲基佐匹克隆與GABA受體的親和力及活性低于右佐匹克隆，而（S）-N-氧化佐匹克隆不與GABA受體結合。右佐匹克隆代謝生成的（S）-N-去甲基佐匹克隆少于同等劑量下的佐匹克隆，這可能是純活性對映體后遺效應低于其外消旋體的原因之一[23]。研究[22,24]表明，N-氧化佐匹克隆是佐匹克隆活性降低的代謝產物，同樣介導了催眠作用。此外，右佐匹克隆對CYP450同工酶 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1與CYP3A4無抑制作用[21]。右佐匹克隆主要以代謝物的形式經腎臟排泄，少于10%的藥物以原型排泄，原型藥物還可經唾液和乳汁分泌[21-22]。

健康成年人每日服用右佐匹克隆1次不發生蓄積，并且在1～6 mg劑量范圍內呈線性藥代動力學特征。對于≥65歲的老年患者，肝臟代謝能力減弱導致右佐匹克隆t1/2延長至9 h，AUC增加41%，Cmax保持不變，提示老年患者服用右佐匹克隆的起始劑量應為1 mg[21,25]。對于嚴重肝損傷患者，右佐匹克隆AUC增加2倍，Cmax與Tmax保持不變，因此服藥劑量不應超過2 mg，而輕或中度肝損傷患者無需調整劑量[21-22]。對于輕、中及重度腎損傷患者，右佐匹克隆的清除率未見顯著降低，因此不需調整劑量[21]。

一項針對我國健康受試者的藥代動力學研究[26]表明，單次服用1.5 mg、3 mg與6 mg右佐匹克隆或每日服用3 mg右佐匹克隆連續7 d的Tmax、t1/2及Cmax與AUC0-24（3 mg）相近，在1.5～6 mg劑量范圍內呈現線性藥代動力學特征，提示藥物不發生蓄積。

4 藥物相互作用

具有中樞神經系統活性的藥物很可能與右佐匹克隆發生藥物相互作用，合并使用時應謹慎。乙醇（0.7 g·kg-1）與右佐匹克隆合用可對精神運動功能產生持續4 h的相加而非協同作用；勞拉西泮與右佐匹克隆合用可使二者的Cmax降低22%，但對臨床表現并無顯著影響；奧氮平與右佐匹克隆合用可減弱精神運動功能，而二者的藥代動力學行為未見改變[21]。

右佐匹克隆經CYP3A4介導的N-去甲基與CYP2E1介導的N-氧化代謝，而前者是主要代謝途徑，因此誘導或抑制這些同工酶的藥物可影響其代謝并發生藥物相互作用。CYP3A4誘導劑如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平等可能會減弱右佐匹克隆的藥效，而CYP3A4抑制劑如胺碘酮、紅霉素、西咪替丁、唑類抗真菌藥和葡萄柚汁等可能會增強右佐匹克隆的藥效。例如，CYP3A4強誘導劑利福平可減少80%的佐匹克隆藥物量，這種相互作用可能同樣存在于右佐匹克隆中；雖然同時服用CYP3A4強抑制劑酮康唑（400 mg）與右佐匹克隆（3 mg）5 d耐受良好，但右佐匹克隆AUC增加2.2倍，Cmax增加1.4倍，t1/2增加1.3倍，其他CYP3A4強抑制劑如克拉霉素、伊曲康唑、奈法唑酮和利托那韋等可能引起相似的作用，因此對于同時服用CYP3A4強抑制劑的患者，右佐匹克隆起始劑量建議為1 mg[21]。雖然右佐匹克隆經CYP3A4與CYP2E1代謝，但其本身不是二者的誘導劑或抑制劑，且可能不影響其他經CYP450酶系代謝的藥物。

對于治療指數窄的藥物，右佐匹克隆（3 mg）服用5 d不影響單劑量華法林（25 mg）的抗凝作用，且未見二者藥代動力學與藥效學的相互作用，提示合用時不需調整華法林劑量[27]。此外，單劑量右佐匹克隆（3 mg）不影響地高辛的穩態藥動學表現，提示不需調整地高辛劑量[28]。

由于右佐匹克隆血漿蛋白結合率低，因此與高血漿蛋白結合率的藥物同時使用可能不會影響二者的游離型藥物濃度。

5 小結

作為治療失眠的一線用藥，右佐匹克隆具有優于BZDs的藥理學作用，表現出更小的副作用。其優越性不僅體現在作用機制上，還依賴于口服吸收快、生物利用度較高和半衰期適中等藥動學特征。