循環腫瘤細胞在結直腸癌轉移復發檢測中的意義

馬 駿，張 騰，蘭超智，陳 龍，梁 媛

（1. 柳州市人民醫院，廣西 柳州 545006 ；2. 柳州市婦幼保健院， 廣西 柳州 545000）

盡管結直腸癌(CRC) 的治療取得了重大進展，但它仍然是男性和女性中癌癥相關死亡的第三大常見原因[1]。結直腸癌相關死亡率的主要原因是轉移到肝臟，約占死亡人數的70%。大多數原發性腫瘤可通過手術切除。然而，35% 至45% 的患者( Ⅱ期和Ⅲ期) 可能在手術后5 年內復發（最常見的是遠處轉移）[2-5]。腫瘤細胞很有可能是在術前或者術中就出現了擴散，從而導致了腫瘤術后的復發[6]。研究表明，循環腫瘤細胞（CTC）的檢測可以為早期診斷結直腸癌的復發轉移提供有力的證據。本文對CTC 檢測在結直腸癌復發轉移方面的作用進行綜述。

1 CTC

Ashworth 教授于1869 年首次描述了CTC，他在一名轉移性癌癥患者的血液中觀察到“一些細胞”，其外觀類似于原發性腫瘤中的腫瘤細胞[7]。CTC 是外周血中罕見的惡性細胞，主要指循環中來自原發性腫瘤或轉移部位的腫瘤細胞[8-9]。盡管CTC 源自原發性腫瘤，但它們與原發性腫瘤細胞不同，其具有幫助它們脫離原發性腫瘤并促進血管內進入血流的上皮間質轉化（EMT）過渡特性，在CTC 簇中傳播以增加轉移潛力，并表現出增強其啟動轉移能力的干性特征[10]。故而部分CTC 能夠躲避機體的免疫殺傷，然后隨著血液的播散在其他部位形成新的轉移灶，因而與腫瘤的轉移和復發密切相關。而由于CTC 源自原發性腫瘤，具有很高的腫瘤特異性，又是“液體活檢”可檢測到的[11]，因此通過外周血中的CTC 進行早期結直腸癌腫瘤復發轉移的檢查，相對無創，臨床應用價值較高。

2 檢測CTC 對結直腸癌復發轉移的意義

復發和遠處轉移是結直腸癌患者根治術后的主要死亡原因，約20%( Ⅰ期和Ⅱ期) 和30%( Ⅲ期) 的結直腸癌患者在術后5 年內復發[12]。因此，結直腸癌治療的關鍵是找到能早期發現疾病并可監測疾病進展的方法[13]。Bork U、Aceto N 等研究強調了CTC 作為轉移前體的重要性[14-15]。目前，通過影像學和腫瘤標志物等的檢查，難以發現早期發生復發轉移的結直腸癌，而依賴外周血中的CTC，則對早期發現結直腸癌復發轉移具有很高的臨床應用價值。

2.1 CTC 可以作為結直腸癌的一個獨立預后因素

結直腸癌患者血液中CTC 的存在可以作為已經存在的微轉移的替代標志物，但在術前分期中難以檢測到。這些CTC 具有很高的預后價值，獨立于已經建立的標準，如腫瘤分期（包括淋巴結受累性）[16-17]。而Lahiri等[18]使用CellSearch ?識別結直腸癌的進一步相關研究表明，每7.5mL 血液中有＞5CTC 的結直腸癌患者其預后較差，在一年內發生轉移的風險較＜5CTC 的結直腸癌患者高8 倍。另一項研究表明，CTC 計數與結直腸癌的進展具有顯著的相關性[19]。這表明，CTC可作為早期復發風險高的非轉移性結直腸癌患者的獨立預后標志物[20]，也意味著CTC 可以分析腫瘤在結直腸癌進展的每個階段的轉移潛力。Wang L 等[21]的研究發現，CTC 可能是晚期結直腸癌患者化療過程中PFS 和OS 的獨立影響因素。

2.2 CTC 可以為結直腸癌的預后提供更多的信息

迄今為止，癌胚抗原(CEA)和碳水化合物抗原(CA 19.9) 是最受認可的結直腸癌特異性抗原[22]。然而這兩種生物標志物在結直腸癌檢測中均無效，因為不同階段的濃度范圍重疊/ 緊密接近[23]。有報道稱，在620 例患者里面，有438 例為腺瘤性息肉或結直腸癌患者，行CTC 檢測發現，有111 例（25%）為癌前病變，327 例（75%）為結直腸癌，即CTC 檢出癌前病變的靈敏度為76.6%、特異度為97.3% ；檢出結直腸癌的靈敏度為86.9%、特異度為97.3% ；檢出癌前病變和結直腸癌的準確率達88.0%[24]。提示CTC 檢測對于早期結直腸癌的診斷是有較高應用價值的。Aggarwal等[25]發現，在所有患者CEA 水平≥50ng/mL 時，低CTC 數量患者( ＜3CTC，n=70) 比那些高CTC 數量患者( ≥3CTC，n=50) 擁有更長的生存時間（17.5 個月和12.1 個月）。在所有CEA 水平＜50ng/mL 的患者中，CTC 數量的升高與較低的生存率相關。另有研究表明，聯合CTC 數量和CEA 水平可以提高結直腸癌患者預后判斷的準確性[26]，為結直腸癌預后的判斷提供更為有力的依據。

3 結語和展望

腫瘤的復發和轉移是結直腸癌患者死亡的主要原因。而如何通過CTC 檢測去有效判斷結直腸癌腫瘤是否轉移及復發是十分關鍵的，因為目前暫時沒有哪項研究表明術前術后CTC 數量哪個能提供更可靠的預后信息。所以我們迫切需要的是一種理想的能夠通過CTC 數目在早期對結直腸癌患者復發轉移進行準確評估的指標，從而實現早發現早治療的目標。而目前CTC 檢測的研究進展迅速，相信隨著科技的進步，研究的深入，會出現新的技術及判斷方法，為結直腸癌轉移復發提供更為重要的預測依據。