頭頸癌病人骨骼肌質量下降狀況及干預措施的研究進展

梁秋婷，楊 麗*，周 溢，葉夏蘭，盧佳美

1.廣西醫科大學第一附屬醫院，廣西 530021；2.廣西醫科大學

頭頸癌（head and neck cancer，HNC）是全球范圍內第六大常見惡性腫瘤，包括位于頸部、耳鼻喉、口腔和面部等一系列腫瘤[1]。肌肉是利用葡萄糖、存儲氨基酸、調節體溫和分泌肌動蛋白調節人體新陳代謝的組織，被認為是包括癌癥在內多種疾病的預后影響因素[2]。由晚期癌癥誘發的骨骼肌質量下降，其程度呈指數級變化，強度隨疾病進展而增加，從每100 天下降2%～15%不等，比增齡化的骨骼肌質量下降數值大得多[3]。放療或同步放化療是近年來受頭頸癌病人歡迎的治療方式，而系統性抗腫瘤治療方式會加速病人骨骼肌質量丟失，導致疲勞、身體功能及生活質量下降并預示著生存期較短[4]。2019 年，亞洲肌少癥工作組推薦應用生物電阻抗分析（BIA）或X 射線吸收測量儀（DXA）測量個體闌尾軟組織質量，代表四肢瘦體組織質量的總和，與身高的平方之比，衡量骨骼肌質量[5]。但由于缺乏對肌少癥定義和測量方法的共識，癌癥文獻中評估肌肉減少癥通常將其定義為“低肌肉質量”或“低骨骼肌質量”，很少包括身體功能評估[6]。通過骨骼肌質量評估工具準確檢測身體成分，監測肌肉狀態的潛在變化，區別于體重或營養狀態的變化，是減少骨骼肌質量丟失的有力工具[7]。因此，現對頭頸癌與骨骼肌質量的關系進行綜述，分析骨骼肌質量評估工具及其優缺點，探討頭頸癌病人骨骼肌質量下降的主要危險因素，從而為降低不良結果風險提供新思路，成為支持性護理的重要組成部分。

1 頭頸癌與骨骼肌質量下降的關系

1.1 頭頸癌病人骨骼肌質量下降發生現狀及預后 低骨骼肌質量對癌癥病人的預后有不良影響，在肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤中，多達50%的癌癥病人普遍存在骨骼肌量下降[8]。骨骼肌質量下降的發生率沒有因腫瘤分期、放化療劑量、治療方式和鼻飼營養的供應而不同。有證據表明，骨骼肌質量丟失與腫瘤相關炎癥聯合對頭頸癌的預后影響，表明病人更短的總生存期和無病生存期[9]。研究報道，鼻咽癌病人在放化療期間經常經歷不同程度的肌肉質量下降，33.0%的鼻咽癌病人基線時被定義為低骨骼肌質量，治療后發生率高達61.2%，在關于頭頸癌研究報道的6.6%～64.6%的發病率內[10-11]。

1.2 損害生活質量，加重經濟負擔 調強放療聯合化療不可避免地會增加治療相關毒性，并惡化病人的生活質量，從而降低治療依從性，甚至危及生命。研究顯示，治療期間鼻咽癌病人骨骼肌量丟失已成為放化療毒性的一個危險因素，導致病人經歷更嚴重的放化療毒性、治療延遲、化療劑量減少和治療終止以及更差的治療反應和生活質量[12]。世界衛生組織研究發現，骨骼肌質量下降的頭頸癌病人化療劑量限制毒性比率為44%，而非骨骼肌質量下降病人的化療劑量限制毒性比率為14%[13]。隨著放射和化療累積劑量的增加，骨骼肌質量大量丟失，相關身體機能下降，甚至導致癌癥病人功能障礙或殘疾，從而對頭頸癌病人健康相關生活質量產生負面影響。研究認為，低骨骼肌質量與病人基線和同期放化療結束時報告的更差生活質量相關，且低骨骼肌質量病人的食欲更低，疼痛評分更高[14]。此外，低骨骼肌質量病人血液中的細胞毒性藥物水平更高，整體治療狀況更差[15]。以上惡性循環機制損害病人生活質量，降低治療反應，延長住院時間，增加治療費用，加重經濟負擔。

2 測量工具

2.1 全身磁共振成像（MRI）或計算機斷層掃描（CT） MRI 和CT 目前被認為是人體成分評估的參考標準，因為這兩種技術都能產生橫斷面圖像，允許對脂肪和瘦體組織進行分段和整體測量[16]。MRI 是測量骨骼肌質量的金標準。CT 圖像可隨時用于分析，已成為確定癌癥病人骨骼肌質量消耗程度的有效方法[17]。健康受試者的L3 腰椎水平的CT 單個椎體切片的橫截面積(CSA)已被證明與全身骨骼肌體積有很好的相關性[18]。已知肌肉面積是與全身肌肉質量呈線性相關，根據身高進行標準化，腰椎骨骼肌指數公式為L3 處的橫截面肌肉面積(cm2)除以身高的平方(m2)(LSMI，cm2/m2)。肌少癥最常參考診斷界值為Prado等[19]提出測定L3水平的骨骼肌指數，男性＜52.4 cm2/m2，女性＜38.5 cm2/m2，這被認為是診斷骨骼肌質量下降的替代標記。然而，許多研究是根據死亡率結果定義的診斷界值，通常在不同性別、體質指數、特定人群和癌癥類型中有不同的值，無標準化的癌癥病人難以進行直接比較[16]。另外，在許多癌癥的肌肉質量評估中使用CT 評估特定解剖區域，如頭頸部、胸部或腹部和骨盆，無特定區域檢查的病人無法進行評估。但CT和MRI 在診斷低骨骼肌質量方面無顯著差異，兩者一致性較好[20]。CT 和MRI 準確率雖高，但MRI 費用昂貴、可獲得性有限；CT 會造成輻射暴露，操作復雜，對操作人員要求高，加重病人經濟負擔，在臨床上尚未廣泛應用于監測骨骼肌質量的動態變化，不利于早期篩查識別低骨骼肌質量高危者，導致護理人員錯過早期護理干預時機。

2.2 雙能X 射線吸收法(DXA) DXA 是目前分子水平研究身體成分最常用的技術，也是骨骼肌質量下降的主要定量成像技術，具有快速、廣泛使用和低輻射暴露的特點[21]。瘦體組織質量已被證明是骨骼肌量的最佳預測因子，DXA 評估的瘦體質量和MRI 評估的全身骨骼肌質量之間具有高度相關性[22]。當與握力測量聯合使用時，DXA 測定的骨骼肌量不受肝硬化病人腹腔積液或下肢水腫的影響，可用于診斷且預測死亡率[23]。2019 年亞洲肌少癥工作組推薦應用DXA 測定低骨骼肌質量的診斷界值為：男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2[24]。但DXA 的評估技術質量經常受到采集、分析和解釋錯誤的影響，這可能導致不適當的診斷和臨床決策，需要操作者注意病人的人口統計學信息、病人的體位和掃描分析方法等。

2.3 生物電阻抗分析(BIA) 在非成像工具中，BIA是最常用的一種低成本、無創和廣泛應用的技術[25]。據研究統計顯示，在41 項研究中，有15 項應用BIA 來評估頭頸癌病人的身體成分[26]。并非所有頭頸癌病人都能常規獲得CT 或MRI 圖像，因此，生物電阻抗分析作為一種有效的測量方法應用于頭頸癌病人的人體成分分析以及骨骼肌質量評估。2019 年亞洲肌少癥工作組推薦應用BIA 測定低骨骼肌質量的診斷界值為：男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2[27]。BIA 的工作原理依賴于在全身施加電流，獲取去脂質量和全身水分相關信息[28]，在此基礎上估計總肌肉質量。然而，在液體和電解質異常的受試者中，如脫水或軟組織水腫時，測量可能不準確。

3 頭頸癌病人骨骼肌質量下降的相關影響因素

3.1 營養不良 研究表明，營養不良是骨骼肌質量和功能下降的一個潛在因素。食物攝入減少和腫瘤異常高代謝導致負氮平衡及負能量平衡，骨骼肌此時攝取葡萄糖減少，導致葡萄糖的有效利用率下降，為滿足體內能量需求，肌肉內的非必需氨基酸氧化增加，促使肌肉蛋白降解加快，最終出現肌肉減少[29]。與一般饑餓或攝入不足所導致的營養不良病人相比，頭頸癌病人在處于營養不良甚至惡病質的情況下，會出現體重和脂肪群的丟失，瘦體組織群和體細胞群的下降，同時伴有蛋白質、骨礦物質等人體成分不同程度的消耗，延長病人住院時間[30]。蛋白質作為機體肌肉代謝的基本要素，其攝入減少及代謝失衡對肌肉質量下降有直接影響[31]。證據表明，大多數頭頸癌病人在癌癥治療期間使用化療藥物殺滅腫瘤細胞的同時會導致病人食欲下降、惡心、嘔吐等胃腸道反應，加之放療導致的口腔黏膜炎、吞咽困難等，加劇病人膳食攝入減少[32]。腫瘤代謝產生的毒性代謝物質也可引起病人食欲下降，而腫瘤細胞的代謝與生長會增加能量消耗和低效能的能量利用，最終導致機體營養失調[33]。故早期營養支持在預防頭頸癌病人骨骼肌質量下降方面尤為重要。

3.2 系統性炎癥反應 研究表明，炎癥可能會刺激肌肉萎縮和肌肉質量的丟失，與年齡相關的慢性、低級別全身炎癥已被認為是骨骼肌質量下降發生的重要因素[2]。有共識認為，炎癥伴隨促炎細胞因子水平升高而升高，主要是腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和C 反應蛋白(CRP)加速肌纖蛋白的降解，減少蛋白質合成，增加蛋白質分解[34]。全身系統性炎癥在癌癥惡病質中普遍存在，機體內促炎細胞因子活性增強是晚期癌癥病人惡病質的顯著特征，而中性粒細胞與淋巴細胞之比可作為系統性炎癥指標預示局部晚期頭頸癌病人的預后，可能與病人的生存和惡病質的發展具有相關性[35]。由此可見，頭頸癌病人長期的炎癥反應與低骨骼肌質量相關，炎癥因子是肌肉質量丟失的驅動因素。

3.3 放化療毒性反應 癌癥相關性治療對癌癥病人骨骼肌等人體成分指標產生明顯影響，可導致骨骼肌質量下降?；煴旧砜赡軙ㄟ^增加脂肪分解和脂肪酸B-氧化而造成病人骨骼肌質量丟失和毒副作用[36]?；焺┝窟^量中毒的原因多歸結于臨床制訂化療藥物劑量時，多根據病人的身高和體重，而沒有考慮到脂肪所占的比重，尤其肌肉減少性肥胖病人容易被忽略。大多數頭頸癌病人的化療主要以鉑類為主，而肌肉減少癥病人在接受以鉑類為基礎的化療時，更容易發生化療相關性毒性，因為鉑類主要分布在無脂肪組織中[37]。故需強調臨床工作中醫護人員對癌癥病人機體成分評估的重要性，重視癌癥相關性肌肉減少癥在癌癥相關性治療中的臨床價值。

3.4 病人個人因素 肌肉質量在成人30 歲左右達到峰值后持續下降，低骨骼肌質量患病率均隨年齡顯著增加。研究表明，每10 年肌肉流失速度男性約為5%，而女性通常較低[6]。生活方式在改變身體組成方面也很重要，低蛋白質飲食以及久坐不動的生活方式導致的身體機能下降，會導致肌肉質量丟失和肌肉功能下降。人體激素睪酮、雌激素和皮質醇水平降低，可能會降低肌肉質量，如圍絕經期的婦女內源性雌激素的分泌下降，骨骼肌質量在6 年內絕對累計量減少0.25 kg[38]。但頭頸癌的男性肌肉質量的丟失大于女性病人，部分男性吸煙病人長期暴露在香煙煙霧中，會干擾骨骼肌細胞信號傳導,有效誘導骨骼肌蛋白降解[39]。骨骼肌是受葡萄糖代謝紊亂影響的主要組織，合并糖尿病病人分解代謝效應和葡萄糖穩態破壞，導致肌肉質量降低[4]。因此，病人合并癥越多，病程越長，骨骼肌質量消耗越大，需重視癌癥病人合并其他慢性疾病時肌肉減少癥發生狀況，提高病人生存質量。

4 頭頸癌病人骨骼肌質量下降對護理工作的啟示

4.1 膳食營養干預 年齡相關性慢性全身炎癥已被認為是骨骼肌消耗的重要因素，促炎飲食與較低的肌肉質量、較差的肌肉功能有關，而飲食可調節這個過程[40]。另外，充足的蛋白質攝入是維持和恢復肌肉質量的一個重要組成部分。目前，成人每天建議攝入蛋白質0.8 g/kg，65 歲以上的老年人每天應該消耗1.0～1.2 g/kg 的蛋白質，以補償衰老肌肉中蛋白質利用能力的減弱；對于患有嚴重疾病、負重傷、處于炎癥分解狀態的病人，服用較高劑量的蛋白質(最多2 g/d)可能是合適的[41]。研究表明，12 周的蛋白質補充導致瘦體重較大增加和脂肪量較大減少[42]?，F有證據表明，運動加營養干預可以改善肌肉力量和功能，對肌肉質量有不同的影響，如以醫院為基礎的干預措施，抗阻運動聯合營養補充，包括支鏈氨基酸、維生素D、乳清蛋白和羥甲基丁酸鹽強化牛奶，顯著提高了身體功能、肌肉質量和力量[43]。

4.2 抗阻訓練 運動（尤其是抗阻訓練）是防治骨骼肌質量下降的核心策略之一。建議從成年初期開始就為肌肉力量、肌肉質量和骨骼健康發育制定終生抗阻訓練計劃，尤其是對于繼發性肌肉質量衰減的病人，肌肉質量的保存具有重要的預后意義。積極運動的生活方式可以通過增加運動后的肌肉蛋白質合成率，以及保持骨骼肌對膳食氨基酸的敏感性和抑制體內分解代謝的炎癥細胞因子，來減輕與年齡相關的肌肉質量損失和相關的肌肉功能下降[44]。研究表明，與單純應用補充劑的對照組相比，在老年男性骨骼肌質量下降的病人中應用維生素D、鈣、蛋白補充劑支持的低閾值高強度抗阻運動成為解決病人低肌肉質量可行、安全有效方案[45]。

4.3 藥物試驗 為了改善預期的肌肉質量、肌肉力量和身體機能，可進行藥物臨床治療試驗以提高病人相關的生活質量[46]。β-羥基β-甲基丁酸酯(HMB)運用于老年人肌肉減少或衰弱中已被證明可以改善肌肉質量，并保持肌肉質量和功能。有證據表明，維生素D 不足可通過補充來增強肌力，但專門針對骨骼肌減少的維生素D 補充劑的應用證據不足；同樣，睪酮可增加老年人的肌肉質量和力量，薈萃分析已證實其安全性，但在骨骼肌質量下降的病人中缺乏證據[47]。選擇性雄激素受體調節劑對增加肌肉質量部分有效，但對肌肉力量或功能無效。肌生成抑制素中和抗體或激活素ⅡB受體阻斷劑可能顯著增加骨骼肌質量和功能，但潛在的臨床益處仍不確定。

5 小結

目前，對于骨骼肌質量下降病人抗阻訓練的運動處方具體內容尚未統一，關于營養支持的攝入量也未得到科學量化，藥物臨床試驗效果尚未推廣，希望今后有更多學者能提出科學、有效的個性化營養聯合運動干預流程及措施，開展全面的藥物臨床試驗，為臨床護理和營養支持提供有價值的理論基礎，最大限度提高頭頸癌病人合成代謝潛力，進而減輕治療過程中的毒副反應并提高療效，改善病人臨床結局。