反復流產患者病因及胚胎染色體分析

陳瑞婷

福建省寧德市蕉城區醫院 352100

復發性流產(Recurrent miscarriage，RM)首次定義是連續≥3次停經24周前出現的自然流產，但不包括異位妊娠、葡萄胎與生化妊娠后造成的流產；而在后續又將RM定義為連續≥2次的自然流產[1-2]。國外文獻報道，自然流產2次與≥3次RM的患者致病原因并無明顯差異，但此研究忽略了流產胚胎染色體異常的影響[3]。研究報道，RM患者胚胎染色體異常占比達到40%以上，是初期流產誘發因素中的主要因素之一[4]。所以近年來關于妊娠早期自然流產2次與≥3次病因構成及胚胎染色體異常是否有差異研究報道較少。因此本文重點分析反復流產產婦病因構成及胚胎染色體異常情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2018年9月我院收治妊娠早期反復流產218例患者進行胚胎染色體檢查。納入標準：(1)經盆腔超聲或病理檢查確診為連續≥2次的12周及以內的自然流產；(2)既往進行過胚胎染色體檢查；(3)有RM常規病因檢查結果；(4)年齡22～35歲。排除標準：(1)計劃妊娠后經手術或藥物流產、生物妊娠、異位妊娠、滋養細胞疾病；(2)臨床資料不全；(3)RM常規病因檢查結果不全。其中自然流產2次116例，自然流產≥3次102例；體質指數為19.5～25.05，夫妻雙方染色體異常33例(相互異位21例，羅氏異位6例，臂間倒位除外9號染色體6例)；子宮完全或不完全縱隔11例、單角或雙角子宮4例、宮腔粘連46例、子宮黏膜下肌瘤10例、內分泌異常85例、高催乳素血癥27例、甲狀腺功能減退27例、多囊卵巢綜合征39例、血糖控制不佳7例、肥胖9例、抗磷脂抗體綜合征24例、流產胚胎染色體異常107例，病因不明25例。

1.2 方法 收集所有入選患者病因構成與胚胎染色體異常：(1)構成病因：包括年齡、體質指數；夫妻雙方染色體異常(涉及相互易位、羅氏異位、臂間倒位，但不包括9號染色體)；子宮異常(涉及子宮完全或不完全縱隔、單角或雙角子宮、子宮黏膜下肌瘤、宮腔粘連)；內分泌異常、高催乳素血癥、甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合征、血糖控制不佳(糖化血糖蛋白>8%)、肥胖(體質指數≥20)；抗磷脂抗體綜合征。(2)流產胚胎染色體異常：流產的胚胎組織采用傳統G顯帶核型分析，出現最少1次染色體核型異常的早期RM患者，異常的染色體核型主要涵蓋非整倍體、多倍體與其他(如大片段重復或缺失、微重復或缺失、雜合性缺失等)。若患者有≥2次的流產胚胎染色體結果，當中有≥1次異常視為流產胚胎染色體異常；若患者出現2種及2種以上的發病原因，則進行相對應的病因分析。

2 結果

2.1 兩組早期RM患者病因構成比較 自然流產≥3次患者宮腔粘連高于自然流產2次(P<0.05)；而兩者在其他病因上差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 自然流產2次與≥3次早期RM患者病因構成比較[n(%)]

2.2 流產胚胎的異常染色體核型及其發生率 107例次異常胚胎核型中，非整個倍體86例次、多倍體6例次、其他15例次。在22條常染色體與X、Y性染色體中，>10%(常出現)的非整倍體的染色體為16三體(19.63%)、X單體(16.82%)與22單體(11.21%)。見表2。

表2 107例流產胚胎的異常染色體核型及其發生率

3 討論

臨床既往研究中，把自然流產3次作為進行反復流產篩查的起點，以自然流產2次與自然流產≥3次間患者由于病因構成顯著作為依據[5-6]。Parveen S等[7]研究指出，國外群體中自然流產2次與≥3次的反復流產患者病因構成未見明顯差異，該結果使得篩查反復流產的起點定為了連續2次自然流產，但由于該研究中尚未納入胚胎染色體異常因素，故尚不能完全定論連續2次自然流產作為起點。本文為進一步明確構成病因故納入了流產胚胎染色體異常，除宮腔粘連外，自然流產2次與≥3次的早期反復流產產婦其他相關病因并未見顯著差異，進一步說明自然流產2次是國內女性RM病因篩查的起點；而自然流產≥3次的早期反復流產患者出現高占比的宮腔粘連可能是由于隨著流產次數的增加導致子宮內膜侵損使粘連發生概率增加。

研究報道，偶發性流產誘發的關鍵因素為流產胚胎染色體異常，但反復流產影響因素較多，包括夫妻染色體異常、年齡、子宮異常、內分泌或代謝異常、抗磷脂抗體綜合征、同種免疫紊亂、血栓形成傾向、男方精子DNA碎片率較高等[8-10]。但大量研究發現，將反復流產的常規病因排除后，剩余反復流產患者中仍占50%的患者發生疾病的誘因不明確。既往研究報道對比了反復流產患者包括流產胚胎染色體與未包括時病因構成，結果表明納入流產胚胎染色體異常所占比超過42.2%，而病因仍然不明確的僅占25%左右[11-12]。而本文結果中，流產胚胎染色體異常比例超過50%提示流產胚胎染色體異常同樣為自然流產2次早期反復流產患者最大病因，同時納入該因素可有效減少病因不明反復流產產婦的數量。故臨床中對自然流產2次的早期反復流產患者采取流產胚胎染色體檢查至關重要[13-14]。基于此與自然流產≥3次，將自然流產2次作為篩查反復流產病因構成的起點更加合理，同時在病因構成篩查階段應納入流產胚胎染色體檢測該項目，診斷起點由連續自然流產3次發展為2次可利于臨床中及早確定反復流產病因及早展開有效臨床干預，同時針對流產胚胎染色體異常的反復流產患者可采取胚胎植入前診斷來控制后續妊娠的自然流產發生率。

綜上所述，流產胚胎染色體異常是常見的RM常規病因，自然流產2次與≥3次患者病因構成差異性不大，故應及早將自然流產2次作為RM常規病因檢查與流產胚胎染色體異常檢查的指征。但由于本研究數據樣本較小且屬于單一中心，無法完全反映出一般性早期反復流產的所有現狀，故仍待未來進一步深入探討。