老年糖尿病血糖監測技術新進展

唐偉 張子成

國家統計局公布的數據顯示，我國已進入老齡化快速發展階段。全國60歲及以上人口預計到2050年將達到4.83億。人口老齡化導致糖尿病發病率顯著升高。流行病學調查發現，我國18歲以上人群糖尿病患病率為11.2%，老年人群則高達30.0%[1]，T2DM是糖尿病最常見的類型，在整體糖尿病人群中的比例超過90%，整體糖尿病人群的血糖控制達標率尚不足50%[2]。

高血糖對靶器官的損害具有代謝記憶效應，早期持續的血糖優化控制對減少遠期并發癥具有重要意義。大樣本隊列研究結果顯示，在診斷后如未進行及時控制，即使后續血糖改善，5～10 年后大血管及微血管并發癥的風險仍將升高[3]。血糖監測是糖尿病防治中不可或缺的要素之一，血糖水平和血糖波動被作為糖尿病診斷、病情評估、療效判斷、治療方案制定和調整的重要依據[4]。近年來，隨著科技進步和材料學發展，血糖監測技術和產品快速迭代，也為糖尿病有效管理提供了有力的支持。本文圍繞血糖及糖代謝相關指標檢測技術進行綜述。

1 傳統血糖及尿糖檢測

血糖檢測的經典方法包括葡萄糖氧化酶(glucose oxidase, GOD)法和葡萄糖脫氫酶(glucose dehydrogenase, GDH)法。臨床上通常采用靜脈血漿葡萄糖(plasma glucose，PG)及毛細血管血糖(capillary glucose，CG)檢測方法。前者使用生化儀檢測，作為糖尿病診斷“金標準”；后者應用血糖儀檢測，根據不同場景分為院內監測(point-of-care testing，POCT)和院外自測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)，適用于病人日常血糖管理和長期隨訪[5-6]。

當血糖濃度超過腎糖閾(renal glucose threshold)，即8.96～10.08 mmol/L時，腎臟近端小管上皮細胞對葡萄糖的吸收達到極限，將出現尿糖陽性。尿糖檢測方法包括班氏試液法和尿糖試紙法。尿糖檢測反映幾小時前高血糖狀況，而非實時血糖變化，且在低血糖時失去臨床價值。腎功能不全、老年和妊娠等人群腎糖閾會發生改變。此外，尿路感染、月經期、維生素C以及水楊酸鹽等藥物會干擾檢測結果。

2 光學葡萄糖濃度檢測

目前傳統血糖監測方法都是侵入性的，而無創血糖監測技術克服了這一缺陷[7]。研究表明，近紅外光(波長為750～2500 nm)容易穿透人體皮膚，但其檢測血糖結果易受干擾，吸收峰較寬，信息較難提取[8]。現已開發出一些產品，包括一款基于中紅外(波長為2500～25000 nm)光譜法的血糖儀OptiScannerTM5000，可用于測量血漿葡萄糖[9]。

偏振光旋光法是利用物質的旋光性質測定溶液濃度的方法。葡萄糖擁有穩定的旋光性，當偏振光照射葡萄糖溶液時，透射光與原入射偏振光會形成一個偏轉角，且偏轉角的大小與葡萄糖的濃度相關。偏振光旋光法的局限性在于眼球運動會導致角膜雙折射的動態變化，會影響檢測精度。此外，眼角房水的葡萄糖存在滯后性。

拉曼光譜法可用于定量分析血液成分和經皮測量血糖，在室溫下通過激發光進行激發后，葡萄糖會躍遷至激發態，再經過弛豫過程發出熒光，該方法已成功應用于血清葡萄糖檢測。美國C8 Medisensors公司研發了一款運用拉曼光譜法的光學血糖儀，該款血糖儀于2012年獲得歐盟CE認證，并且在歐洲上市。

光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)技術以類似于超聲波脈沖回波成像的方式產生來自內部組織微結構的光散射二維圖像，具有幾微米的縱向和橫向空間分辨率。OCT檢測血糖濃度依賴于葡萄糖濃度的差異會導致真皮組織散射系數不同這一現象。研究證明了OCT 技術能夠無創監測人體血糖濃度，OCT的優勢在于靈敏度及分辨率高，而劣勢在于易受到溫度及活動的影響[10]。

3 連續葡萄糖監測技術

連續葡萄糖監測系統(continuous glucose monitoring，CGM)測定皮下組織間液的葡萄糖濃度。血漿中的葡萄糖可通過毛細血管與組織間液進行交換，CGM可間接反映血糖濃度，并能檢測到更多超出正常范圍的血糖波動事件。血糖濃度與組織間液濃度之間存在滯后性，因此CGM檢測設備存在一定的響應時間，會導致5～15 min的延遲。根據工作特點，CGM分為三種類型：回顧式動態血糖監測(intermittent Continuous Glucose Monitoring，iCGM)、實時動態血糖監測(real-time Continuous Glucose Monitoring，rtCGM)和掃描式動態血糖監測(Flash Glucose Monitoring，FGM)。iCGM可提供3 d連續血糖數據，但需在佩戴結束后導出數據；rtCGM可提供7～14 d血糖數據，能夠實時顯示病人血糖水平、變化趨勢以及提供高血糖和低血糖警報；FGM也可以提供14 d血糖數據，但需用接收終端近距離掃描發射器獲取葡萄糖數據和變化趨勢。大部分rtCGM和iCGM需要進行CG檢測對CGM儀器進行校正，而FGM可免校準。全球首款完全植入式葡萄糖監測系統(LTI rtCGM)商品名為 Eversense? (Senseonics, Maryland)，Eversense XL已在歐洲國家和美國獲得批準[11]，使用時間長達180 d[12]，迄今仍然是市場上唯一的長效CGM。

美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)糖尿病診療標準和2020版中華醫學會糖尿病學分會《2型糖尿病防治指南》均推薦使用葡萄糖目標范圍內時間(time in range, TIR)作為評估血糖波動的重要參數[5，13]。1型糖尿病和T2DM的TIR設定血糖范圍為3.9～10.0 mmol/L，一般糖尿病病人控制目標為TIR>70%，老年糖尿病病人為TIR>50%[14]。研究證實，TIR與糖尿病并發癥及不良預后的關系密切。TIR每降低10%，糖尿病視網膜病變風險增加64%，微量白蛋白尿發生率增加40%[15]。低TIR與T2DM病人全因死亡及心血管死亡風險增加有關[16]，較低的HbA1c TIR與老年糖尿病病人死亡率增加相關[17]。

4 其他體液葡萄糖檢測技術

4.1 唾液葡萄糖檢測 糖尿病病人的唾液葡萄糖濃度遠高于正常對照組[18]，可作為監測糖尿病病人血糖濃度的無創性生物標志物[19]。2017年紐卡斯爾大學團隊研發出一種唾液葡萄糖檢測設備并申請了專利，于2021年提交了美國FDA突破性器械項目申請。

4.2 汗液葡萄糖檢測 汗液葡萄糖和血糖之間存在很強的相關性，在避免皮膚表面污染時，可以準確反映血糖水平，為無創醫療提供了潛力[20]。但汗液中的乳酸會對pH造成影響，汗液的溫度差異也會對結果產生干擾。Wiorek等[21]研究出了一種用于汗液中葡萄糖分析的皮膚貼片，該貼片對pH和溫度進行了校正，顯示出汗液糖濃度及血糖濃度相關性良好、并且擁有快速的響應時間和出色的可逆性。Cui等[22]研制了一種基于比例熒光納米混合物的可穿戴皮膚墊，實現了汗液葡萄糖的無創和可視化監測。另一種無創汗液葡萄糖傳感器，用于快速采樣自然汗液，借助可穿戴水凝膠貼片迅速吸收手部的自然汗液，通過對汗液葡萄糖進行分析，在臨床中葡萄糖管理方面顯示出巨大的希望[23]。

4.3 淚液葡萄糖檢測 研究顯示，淚液葡萄糖濃度與血糖濃度也存在相關性。日本東京大學開發臨床應用的淚液葡萄糖監測技術，是監測血糖濃度的可靠且非侵入性的替代方法[24]。荷蘭NovioSense公司設計了一款基于淚液的無創血糖監測裝置，佩戴在下眼瞼(下結膜穹窿)下，可連續測量基礎淚液中的葡萄糖水平[25]。

5 糖代謝相關指標檢測

5.1 HbA1c HbA1c是由紅細胞中血紅蛋白β末端纈氨酸糖基化形成，可反映近2～3個月的血糖均值，檢測方法包括高效液相色譜法、免疫法、電泳法及酶法。HbA1c檢測設備需完成國家HbA1c標準化計劃(National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)和國際臨床化學和實驗室醫學聯盟(International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC)的認證。ADA指南將標準化后的HbA1c ≥6.5%作為糖尿病的診斷切點[26]，但要考慮種族/民族間存在的差異。賈偉平等[27]研究發現，6.3%的HbA1c閾值對于檢測中國成人未確診糖尿病具有高度特異性，并且其靈敏度與使用7.0 mmol/L的空腹血糖閾值相似。

糖尿病控制和并發癥試驗(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)表明，通過降低血糖和HbA1c水平來量化嚴格的血糖控制可以降低糖尿病并發癥的風險[28]。英國糖尿病前瞻性研究(The UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)表明，降低HbA1c有助于延緩糖尿病微血管并發癥的發生與進展[29]。然而，HbA1c水平不能準確反映血糖波動，也不能提示最近幾天或幾周的血糖控制情況。血液中的其他物質(膽紅素、甘油三酯等)、某些疾病狀態(貧血、慢性肝病、血紅蛋白病、紅細胞增多癥、肝病或腎功能不全等)、某些藥物(大劑量阿司匹林、促紅細胞生成素、維生素B12及鐵劑等)及妊娠狀態都會對HbA1c的檢測值造成干擾[30]。

5.2 糖化白蛋白(glycated albumin，GA) 糖化血清蛋白(glycation serum protein，GSP)又稱為果糖胺，是測量血漿中各種蛋白質、氨基酸的糖化值，主要成分為GA，還包括糖化球蛋白、脂蛋白、氨基酸等。GA是血清白蛋白非酶促糖基化的產物，可反映近2～3周的平均血糖水平，被作為血糖穩態的短期指標[31]。GA的局限性在于，某些疾病狀態會影響GA評估血糖的準確性：在腎病綜合征、甲狀腺功能亢進或高尿酸血癥等加速白蛋白分解代謝的情況下，GA水平將降低[32]，在肝硬化或甲狀腺功能減退等減慢白蛋白分解代謝時，GA水平將升高[33]。

5.3 1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-anhydroglucitol，1,5-AG) 1,5-AG是一種多元醇，葡萄糖第1位醛基被還原后的化合物，在結構上類似于葡萄糖，可以準確反映糖尿病病人過去 1～2 周的平均血糖水平。腎小管鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT-4)參與1,5-AG、葡萄糖、甘露糖及果糖的代謝，99%的1,5-AG被SGLT-4轉運重吸收。1,5-AG的重吸收受到葡萄糖競爭性抑制，當血糖升高時血清1,5-AG呈降低趨勢[34]。FPG和1,5-AG的聯合檢測可以顯著提高糖尿病篩查的效率[35]。血清1,5-AG的檢測結果可受飲食或藥物、性別和種族的影響，尤其是嚴重的腎臟疾病和各種病理狀況[36]。

6 信息化血糖監測技術

普通血糖儀僅能測量和記錄血糖的數值，形成 “信息孤島”，老年病人日常記錄的血糖值常常存在錯誤、未記錄或重復記錄問題，嚴重影響了血糖管理效率。信息化血糖監測系統是由聯網血糖儀、血糖數據接收終端和血糖數據管理系統構成。使用聯網血糖儀對病人進行床旁檢測，血糖數值實時發送至接收終端上，再通過無線連接方式(Wi-Fi或藍牙等)上傳至數據管理系統，再由血糖管理系統與醫院信息系統進行信息交互[37]。運用聯網血糖儀和電子病歷系統組成的信息化管理系統可以減少血糖的漏測次數并減少血糖數據記錄錯誤[38]。澳大利亞的一項研究顯示，使用新型血糖警報系統改善了衛生專業人員對不良血糖的反應，并降低了醫院環境中的高血糖[39]。

目前，信息化技術已被應用于POCT中，能夠對病人臨床信息進行交互，優點包括：(1)及時獲得血糖信息，顯著提高血糖管理效率；(2)獲得高血糖、低血糖預警，有助于降低不良血糖事件發生風險；(3)實現血糖數據共享和關聯分析，有助于進行臨床質控和科學研究。此類設備可以與臨床醫生的決策支持工具相結合，以實現院內-院外，門診-病房，三級醫院-社區醫院的一體化管理。

7 小結與展望

目前，盡管血糖監測是最常用的方法，但其他組織和體液(如唾液、眼淚和汗水等)葡萄糖監測技術研發已成為熱點。新型可穿戴設備消除了對血液和組織間液檢測的侵入性需求，為提高病人的生活質量帶來了可能性[40]。盡管市場上有多種用于監測葡萄糖的生物傳感平臺，但仍然強烈需要提高它們的精度、可重復性、可穿戴性和最終用戶的可訪問性。隨著材料科學、化學、工程、計算機科學和無線技術的發展，可穿戴技術在我們日常健康的數字量化方面不斷取得重大進展。CGM現已被投入臨床使用，其良好的準確性、血糖的實時監測及獨有的動態血糖圖譜可以給病人帶來臨床效益，但昂貴的耗材、佩戴不舒適導致臨床普及率及病人依從性不高。

隨著可穿戴電子產品和新型功能材料的興起，未來方向瞄準“人工胰腺”的研發，其中包括將CGM 設備和自動胰島素給藥(AID)系統進行緊密關聯[41]。這些可穿戴式葡萄糖傳感器可以與植入式藥物輸送系統集成，包括胰島素泵、葡萄糖響應性胰島素釋放植入物和胰島移植，以形成自我調節的閉環系統。