老年糖尿病口服降糖藥物新進展

葉德梅 張俊 殷漢 李玲

隨著社會經濟發展，我國已快速進入老齡化社會，2020年我國60歲及以上的老年人口已占總人口18.7%(約2.604億)[1]。2017年一項研究顯示，我國老年人(≥60歲)糖尿病患病率約為30%，其中95%以上為T2DM[2]。糖尿病相關的缺血性心臟病、腦卒中、慢性腎病、腫瘤、癡呆等疾病的死亡風險在老年病人中更高，控制血糖有助于減少糖尿病微血管并發癥發生，但強化降糖也增加了具有合并癥的老年病人低血糖及心血管死亡風險[3]，這促使人們開始關注心血管結局的改善。隨著新型降糖藥物的研發及大型臨床研究證據的累積，近年來國內外指南均提出以病人為中心的管理策略，強調根據病人的特點個體化選擇降糖方案，以平衡血糖管理、安全耐受和心血管獲益[4-5]。鑒于老年糖尿病血糖管理現狀并不理想，而作為治療主要選擇之一的口服降糖藥物，其臨床應用的合理性及規范性亦亟需加強。為此，本文將近年口服降糖藥物在老年糖尿病管理中的研究進展匯總如下。

1 我國老年糖尿病病人流行病學現狀和臨床特點

我國老年糖尿病病人數量占世界1/4，糖尿病前期人群占老年人口的45%～47%[2,6]，漏診率卻高達20%，對疾病知曉率僅為36.1%，而治療率和達標率則分別為33.4%和30.6%[7]。老年糖尿病的構成包括60歲以前發病(30%)和60歲以后新診斷病人(70%)，以餐后血糖升高更常見，新診斷者具有更明顯的胰島素抵抗和高胰島素血癥[2,8]。老年糖尿病病人低血糖風險高，未識別的認知障礙和癡呆發生率較高，對較為復雜、注射類及費用高的診治方案依從性差[8]。

老年人高血壓、高脂血癥、冠心病和卒中等多病共存及聯合用藥比例高。有研究顯示，我國老年人平均患有6種疾病，治療中常多藥合用，平均達9.1種，增加了藥物間相互作用的風險[9-10]。與無糖尿病老人相比，老年糖尿病病人更易出現過早死亡、加速性肌肉喪失、功能障礙、老年綜合征(包括認知障礙、抑郁癥、跌倒、尿失禁等)[8]。

2 各類口服降糖藥物的作用機制及臨床研究進展

2.1 二甲雙胍 二甲雙胍主要通過抑制糖異生，減少肝糖輸出，提高胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平，增加外周組織胰島素敏感性及其對葡萄糖的利用等發揮降糖作用。此外，二甲雙胍還可以通過改善脂代謝、胰島素抵抗、代謝相關性肝病及血管內皮功能等發揮心血管保護作用[11]。另有研究顯示，二甲雙胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路來抑制腫瘤的發生和發展，降低包括肺癌、前列腺癌、結直腸癌等的腫瘤風險[12]。西米替丁與二甲雙胍合用時可競爭多藥及毒物外排轉運蛋白，造成二甲雙胍血藥濃度增高。目前國內外指南均推薦二甲雙胍作為包括老年糖尿病在內的糖尿病病人(無年齡限制，超重或體質量正常均可)控制血糖的首選或一線用藥[4-5]，可使HbA1c下降1.0%～2.0%，其最佳有效劑量為2000 mg/d[13]，老年病人最大日推薦劑量為2550 mg。二甲雙胍具有較好的耐受性和安全性，胃腸道反應通常為一過性，采用“小劑量起始，逐步遞增” 策略及選擇緩釋或腸溶片劑型可減輕不良反應。其低血糖風險亦較低，長期使用不增加乳酸性酸中毒風險。在腎小球濾過率≥45 mL/(min·1.73m2)[美國糖尿病協會(ADA)指南為≥30 mL/(min·1.73m2)]人群中可以安全使用。嚴重肝腎功能不全、失代償性心力衰竭、嚴重感染或接受大手術的老年病人應避免使用，長期使用者應適當補充維生素B12[14]。

2.2α-糖苷酶抑制劑α-糖苷酶抑制劑通過抑制小腸α-糖苷酶活性，延緩碳水化合物的吸收來降低餐后血糖，需隨餐嚼服，適用于高碳水化合物飲食結構的老年糖尿病及糖尿病前期病人；此外，阿卡波糖還可以通過改變腸道微生物的膽汁酸代謝，影響宿主膽汁酸信號，從而調節糖脂代謝，達到降糖外的獲益[15]。單用一般不會出現低血糖。其不良反應主要是胃腸道反應，包括腹脹、排氣增多等。小劑量起始，逐漸加量可有效緩解胃腸道反應，有胃輕癱等胃腸道功能障礙病史者不宜使用。該類藥物一般不增加體質量，大劑量給藥(如阿卡波糖300 mg/d)有降低體質量的作用。α-糖苷酶抑制劑腎臟安全性比較好，在腎小球濾過率≥30 mL/(min·1.73m2)的病人中均可安全使用。在肝臟安全性方面，阿卡波糖在中重度肝硬化病人中不宜使用，而米格列醇主要以原型從腎臟排出，對肝功能異常者并無禁忌。伏格列波糖主要以原型從腸道排泄，無藥物相互作用的影響；而阿卡波糖的代謝產物會部分吸收入血，與華法林合用會延長國際標準化比值(INR)時間，增加出血風險，與考來烯胺等腸道吸附劑合用時會影響其降糖療效，應避免合用[16-17]。

2.3 噻唑烷二酮類(TZDs) TZDs是唯一的胰島素增敏劑，對胰島B細胞有保護作用，可通過增加骨骼肌、肝臟等組織對胰島素的敏感性來降低血糖；在糖尿病前期中使用可延緩糖尿病進程[18]；適用于以胰島素抵抗為主的老年新發糖尿病病人；同時其亦可用于治療代謝相關性肝病[19]；單用一般不引發低血糖。循證證據顯示，TZDs特別是吡格列酮有心血管保護作用，能顯著減少心臟終點事件(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死)以及卒中事件的發生[20-21]，不良反應包括增加體質量、水鈉潴留;另外其有增加心力衰竭及骨質疏松(骨折)的風險，在老年病人中需評估利弊后謹慎使用。

2.4 胰島素促泌劑

2.4.1 磺脲類：具有療效確切、使用方便的特點，目前仍是臨床常用的口服降糖藥物之一，主要通過刺激胰島B細胞釋放胰島素來降低血糖，有部分胰島素增敏作用(如格列美脲)，單藥可使HbA1c下降1%～2%，且存在劑量依賴性。餐后血糖升高者宜選擇格列喹酮、格列吡嗪普通片等短效制劑，空腹血糖升高或空腹、餐后均高者可選擇格列美脲、格列齊特緩釋片等中長效制劑[22]。不良反應主要包括低血糖和體質量增加，對于老年病人，特別是既往有低血糖史、預期生存期較短者應避免選擇格列本脲，宜選用格列齊特緩釋片、格列喹酮等低血糖風險相對低的藥物，且從小劑量起始。此外，磺脲類主要經CYP2C9代謝，合并使用CYP2C9抑制劑(氟康唑、胺碘酮等)會減慢其代謝，增加低血糖風險，應避免合用。研究顯示，磺脲類藥物聯合鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)或胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)可減少其應用所帶來的體質量增加[23-24]；有磺胺藥物過敏史者應禁用磺脲類藥物，以防止交叉過敏反應的發生；格列喹酮的代謝產物僅5%從腎臟排泄，具有較好的腎臟安全性，可應用于輕中度腎功能不全病人。UKPDS和ADVANCE等大型研究[3,25]證實了磺脲類藥物的心血管安全性，特別是格列齊特緩釋片和格列喹酮等具有胰島B細胞高選擇性的藥物。另外，現有研究并未發現磺脲類藥物的使用與胰島功能衰退有關[26]。

2.4.2 格列奈類：非磺脲類胰島素促泌劑通過促進胰島素早時相分泌來改善餐后胰島素分泌高峰延遲，可明顯改善餐后血糖漂移和整體血糖波動[27]，具有起效快、作用時間短的特點，可以防止對胰島B細胞的過度刺激，其降低HbA1c的幅度約為1%，且其低血糖發生的風險較磺脲類促泌劑低，在老年病人中的安全性良好[28]。同時，瑞格列奈和那格列奈均有較好的腎臟安全性，在慢性腎功能不全的病人中可全程使用。格列奈類在合并用藥時亦需注意藥物的相互作用，其中瑞格列奈經CYP2C8和CYP3A4代謝，如同時應用其抑制劑(氯吡格雷、吉非貝齊、酮康唑等)可提高瑞格列奈藥物濃度，顯著增加低血糖風險，臨床上應避免合用[9]。

2.5 二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4i) GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式來抑制胰島A細胞分泌胰高血糖素，促進胰島B細胞分泌胰島素，而DPP-4i則通過抑制DPP-4酶來減少內源性GLP-1的失活，從而改善糖代謝。單用DDP-4i不增加低血糖風險，對體質量影響中性，每天單次給藥，病人的耐受性和依從性均比較好，適用于老年病人(包括有輕度認知障礙者)[8]。DPP-4i總體心血管安全性較好，僅SAVOR-TIMI 53研究顯示沙格列汀會增加因心力衰竭而住院的風險[29]。DPP-4i肝腎安全性較好，其中利格列汀主要從膽腸代謝，肝腎功能不全病人無需減量。在藥物相互作用方面，利格列汀和維格列汀均是P糖蛋白(P-gp)底物，與P-gp誘導劑利福平合用時會降低療效；而阿格列汀既不經CYP450代謝亦非P-gp底物，與其他藥物相互間作用極少，聯合用藥更安全[9]。

2.6 SGLT-2i SGLT-2i通過選擇性抑制腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，促進尿糖排出，達到降糖的作用。其降糖效果與二甲雙胍相近，且低血糖風險小；此外，SGLT-2i還具有降糖以外的作用：如降壓、減重(特別是減少內臟脂肪)、降脂及降低尿酸等，有助于糖尿病合并多組分代謝異常的綜合管理[30]。作為首個以腎臟結局為主要終點事件的SGLT-2i研究，CREDENCE研究[31]顯示，對于有糖尿病腎臟病變的病人，卡格列凈能減少蛋白尿的排出，延緩糖尿病腎病進展，使包括持續性估算腎小球濾過率(eGFR)下降、紅細胞沉降率(ESRD)升高、血肌酐倍增及腎病性死亡等在內的復合終點事件發生風險降低34%。其后的DAPA-CKD研究[32]、EMPA-REG結局研究[33]均顯示相似的腎臟結局獲益。此外,EMPA-REG結局研究及CANVAS[34]系列心血管病結局的臨床研究均證實，SGLT-2i在具有心血管高危風險的T2DM病人中可使包括心血管死亡、心肌梗死和卒中在內的主要心血管不良事件和心力衰竭住院率顯著下降，老年亞組分析也顯示了相似的結果。對于已合并心力衰竭和腎臟疾病的老年糖尿病病人，其使用SGLT-2i后心腎獲益則更加明顯[35-36]。SGLT-2i總體安全性比較好，單獨使用時不增加低血糖發生風險，輕中度腎功能不全的病人均可使用。其較常見的不良反應為生殖泌尿道感染，罕見的不良反應包括糖尿病酮癥酸中毒(多發生于胰島素停藥、脫水、碳水化合物攝入不足者)，起始用藥時應額外補充適當液體量以避免體位性低血壓。此外，SGLT-2i不抑制、誘導CYP450酶，藥物間相互作用少，合并用藥比較安全。

3 口服降糖藥物方案的制定策略

早診斷、早治療和早達標是改善老年糖尿病病人臨床結局的關鍵，根據病人整體情況進行綜合評估并制定個體化血糖控制目標。

病人綜合評估包括基線血糖譜、胰島功能、肝腎及胃腸道功能、心血管合并癥和并發癥、體質量、低血糖風險、認知功能及自我管理能力等。中國老年2型糖尿病防治指南根據病人情況將其血糖控制標準分為良好、中間過渡、可接受，對應的治療目標分別是預防并發癥發生、減緩并發癥進展和避免高血糖急性損害[8]；ADA指南對于健康病人(少數共存慢性疾病，有完整認知和功能狀態，預期壽命較長)，建議HbA1c<7.0%～7.5%；對于復雜/中間狀態(有多種共存慢性疾病或日常生活活動能力受損或輕至中度認知障礙，中度剩余預期壽命，低血糖易感等)，建議HbA1c<8.0%；對于非常復雜/健康不佳者(長期照護或終末期慢性疾病或中至重度認知功能障礙，剩余預期壽命有限導致獲益不確定)，血糖控制目標應避免依賴HbA1c，管理策略應建立在避免低血糖和癥狀性高血糖的基礎上[4]。此外，連續血糖監測(CGM)技術的發展為評估血糖整體控制情況帶來了契機，葡萄糖目標范圍內時間(TIR)已被納入血糖控制目標，TIR>70%被定為良好血糖控制的目標值，老年糖尿病病人亦需>50%[8]。

在綜合評估及個體目標制定的基礎上，優先選擇低血糖風險小(如二甲雙胍、α糖苷酶抑制劑、DPP-4i等)，不增加或減少體質量(二甲雙胍、SGLT-2i)，具有心、腎臟器官保護(二甲雙胍、SGLT-2i)，藥物間相互作用少(如阿格列汀、SGLT-2i)，能改善胰島功能及多種代謝異常(如噻唑烷二酮類、SGLT-2i)且使用方便、依從性好的降糖藥物(DPP-4i、SGLT-2i)。對于老年糖尿病病人，尤其是低血糖風險較高、已合并心腎并發癥和(或)預期壽命<10年的病人，應力求在平穩降糖和心血管獲益之間取得平衡，去強化治療策略(包括適當降低藥物劑量和種類)可能更符合老年病人臨床結局的改善要求[10]。

基線HbA1c在7.0%～7.5%的病人選擇單藥起始；對于單藥控制不佳，或HbA1c在7.5%～8.5%時可以二聯用藥(如二甲雙胍+DPP-4抑制劑或SGLT-2i)；在8.5%～9.5%時建議三聯用藥(如二甲雙胍+DPP-4抑制劑+ SGLT-2i)。聯合治療方案強調早期聯合、作用機制互補，達到降糖療效優化、胰島B細胞保護、延緩并發癥發生、心腎獲益，乃至糖尿病緩解的目的[8,37-38]。

血糖管理方案制定后，需要進行療效和耐受性的持續觀察，及時調整、不斷優化管理水平，以實現總體血糖控制達標率的穩步提升。

4 總結

基于老年糖尿病病人獨特的臨床特點，堅持以病人為中心，以預防和延緩并發癥及改善生活質量為目的，實施個體化分層管理的策略尤為重要。隨著未來新靶點藥物的持續研發及眾多循證醫學研究結果的陸續發布，兼具療效、安全、經濟、便捷及心腎獲益的降糖藥物將被更多地應用到臨床，這必將有力推動老年糖尿病治療理念和行為的轉變，促進老年病人個體化、精準化診療模式的實現。