心外膜脂肪組織與心力衰竭的研究進展

毛雪聰，鄧爭榮

（1.西安醫學院研究生院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫院心血管內科，陜西 西安 710068)

1 EAT概述

1.1 EAT解剖

心包內和心包外脂肪一起構成心臟周圍的脂肪組織。壁層心包外的胸部脂肪被稱為心包外脂肪。心包內脂肪又細分為EAT和心包脂肪，EAT主要位于心肌和心包臟層之間，約可占到正常成年人體心臟重量的20%，同時，成年人80%左右的心臟表面均被其所覆蓋[1]，房室間溝、右室游離壁、心尖和冠狀動脈三個主要分支是EAT的幾個集中分布部位，脂肪厚度多在1mm～15mm之間波動。心包脂肪則位于心包臟壁兩層之間。盡管二者位置十分接近，但實際上這兩種脂肪組織的胚胎學起源及局部血流循環模式卻截然不同，EAT起源于胸膜中胚層，由冠狀動脈及其分支供血，而心包脂肪起源于原始的胸部間充質，由內乳動脈的心包膈支等非冠狀動脈來源供應[2-3]。同一冠脈只是供應心包內脂肪及其相鄰心肌之間進行的局部血液循環，沒有包膜等其他結構將其與鄰近的心肌和冠脈隔開，因此就難以保證將心包內脂肪從相鄰心肌組織中及時準確地分離開來。

1.2 EAT生化

相對于人體或其他動物體內的內臟脂肪，EAT中的飽和脂肪酸及蛋白含量普遍較高，脂肪細胞體積小、質量不易減輕，進出組織細胞前后動靜脈血中的葡萄糖濃度差（即葡萄糖利用率）降低，一些與脂質代謝相關的酶（如脂蛋白酶、乙酰輔酶A羧化酶等）的表達較低[4]。心外膜脂肪細胞明顯小于皮下和腹膜脂肪組織細胞，可能與以下兩個原因有關：(1)心外膜前脂肪細胞的數量多于成熟脂肪細胞；(2)心臟的高能量代謝可能會阻止EAT大量的脂質儲存[5]。一項使用豬EAT、心包脂肪、腎周脂肪和腘窩脂肪組織的研究表明，在兒茶酚胺作用下，EAT中游離脂肪酸（FFA）的合成和分解速度較其他部位脂肪明顯升高，胰島素抗脂解作用降低及β-腎上腺素能活性增加可能是EAT高脂解的原因[6]。

1.3 EAT病理生理

1.3.1 生理學

機械作用：在冠狀動脈搏動或心臟收縮時，EAT可發揮其彈性及緩沖作用，避免引起心臟扭轉，促進冠脈重塑[7]。產熱作用：線粒體和大量解偶聯蛋白-1(UCP-1)存在于心外膜的棕色脂肪組織中，寒冷刺激時能產生熱量從而保護心臟免受低溫的影響。代謝作用：FFA的氧化是心臟能量產生的主要來源，而EAT富含飽和脂肪酸，對FFA的釋放和攝取率高，在嚴重心肌缺血或耗氧明顯時能夠維持心肌能量供應[8]。

1.3.2 內分泌作用

EAT是一種功能強大且復雜的內分泌器官，能自動分化產生多種生物活性細胞因子而顯著影響機體的各種合成與生理代謝功能。生理條件下，EAT能直接激活產生一些有抗炎活性或抗動脈粥樣硬化作用等有保護性功能的細胞因子，如脂聯素，僅由脂肪細胞產生，可間接誘導并激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)通路，從而增加機體內FFA的氧化，減少心臟周圍的脂質沉積，此外，還能抑制其他炎癥因子的產生，穩定心血管系統的微環境[9]，肥胖和胰島素抵抗可使其釋放減少。在一些疾病條件下，EAT可能同時產生促炎或促動脈粥樣硬化等不利作用的多種細胞因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素因子-6(IL-6)、抵抗素、內脂素、瘦素、單核細胞趨化物蛋白-1、神經干細胞生長因子等。

1.3.3 旁分泌作用

由于沒有物理屏障，EAT可通過旁分泌發揮局部代謝作用。各種細胞因子和FFA是通過血管滋養、心肌間質滲入或冠脈血流擴散等幾種特殊作用途徑被外周血系統輸送到整個心肌，使得血管周圍細胞因子濃度逐漸升高，與冠脈周圍的血管平滑肌細胞、內皮細胞、斑塊內的細胞成分等相互作用，導致血管內皮功能障礙、組織受損和平滑肌細胞局部分裂增殖。還可通過刺激新生血管形成或細胞凋亡來增加氧化應激損傷和斑塊形成的不穩定性，加快局部動脈粥樣硬化過程[10]。除了脂肪細胞，其他細胞類型（如平滑肌、內皮細胞、成纖維細胞等）也可能參與脂肪組織的旁分泌信號傳導。

1.4 EAT測量

1.4.1 超聲心動圖

超聲可清晰直觀的顯示EAT的位置、厚度及范圍，精準定位其與鄰近結構的關系，且只需要平面超聲及常規切面。測量方法：取胸骨旁長軸位，測量收縮期末連續三個心動周期Rindfleisch褶皺（右心室游離壁和升主動脈前表面的折疊水平處）EAT厚度，取平均值。此外，超聲測量EAT厚度的無創性及實時性使之成為可靠的治療前后量化指標，但重復性較差，有時難以與心包脂肪區別，與測量醫師的經驗密切相關[11-13]。

1.4.2 多層螺旋CT

CT空間分辨率高，具有良好的均質性，其后處理軟件的裁剪、閾值設定可對EAT進行精確的定量評估,是EAT體積量化的首選成像模式。但對人體的輻射作用在一定程度地限制了其臨床推廣，且在腎功能不全及造影劑過敏者中應用受限[11-13]。

1.4.3 磁共振成像（MRI）

MRI敏感性、特異性和可重復性高，對人體無輻射危害，是測量EAT的“金標準”。但空間分辨率低，成像耗費時間長，檢查費用高，不適用于部分肥胖或幽閉恐懼癥患者[11-13]。

1.4.4 正電子發射計算機斷層顯像(PET)

通過使用放射性示蹤劑（如18F-氟代脫氧葡萄糖）來定量攝取脂肪組織功能信息，最終通過標準化攝取值來評估人體EAT代謝功能。但空間分辨能力偏低、存在大量電離輻射、操作背景噪音大、價格昂貴，因此目前很少應用于臨床[14]。

2 心力衰竭概述

心力衰竭分為3大類：射血分數保留心力衰竭（ HFpEF，LVEF≥50%）、射血分數中間值心力衰竭（HFmrEF，LVEF 40%～49%)和射血分數降低心力衰竭（HFrEF，LVEF＜40%）。目前研究的資料表明β受體阻滯劑、螺內酯、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、達格列凈、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等藥物可以改善HFrEF患者心臟重構并顯著降低其死亡率，但目前仍沒有令人信服的藥物或治療方法改善HFpEF預后，只是針對其基礎疾病進行對癥處理[15]。

3 心外膜脂肪組織與心力衰竭

EAT通過調節脂肪生成、胰島素抵抗、腎素-血管緊張素-醛固酮系統等途徑來改善心臟重構和心輸出量，從而干預心衰的病理生理過程[16]。在包括年齡、性別、BMI、糖尿病和房顫等的多變量回歸模型中，心衰仍然與心外膜脂肪總量獨立相關[17]。心外膜和外周心肌組織通過一個暢通無阻的共同微循環通路緊密交織融合在一起，當機體全身性炎癥損傷和代謝紊亂導致心外膜脂肪細胞過度增殖生長時，心肌的正常生理營養功能可轉變為缺血促炎狀態，分泌釋放各種細胞因子，導致心肌微循環功能紊亂。若受累的EAT包圍左心房，可能發生電解剖碎裂和結構重塑，導致房顫；若毗鄰左心室，心室舒張功能可能受到損害從而導致HFpEF[18]。研究發現，HFpEF通常與系統性炎癥或代謝紊亂有關，后者可直接影響冠脈內皮功能，這些患者的收縮功能相對保留，但心房電活動紊亂，心室的容積只有輕微的增加。相比，HFrEF主要是心肌細胞的喪失和伸展，如心肌梗死，大量心肌細胞缺血壞死，心室明顯增大和重構，心臟收縮功能受損[19]。

3.1 EAT與HFrEF

EAT主要由富含能量的白色脂肪細胞組成，是代謝的蓄水池。先前的證據表明，相對于HFpEF，HFrEF與代謝增加相關的病理生理通路上調[19]。Pugliese等人通過超聲多普勒心動圖的方法測定了393例嚴重心衰患者和44例對照組的心外膜脂肪厚度（EFT）及血清炎性標志物，研究人員發現，在HFrEF患者中，EFT與高敏c反應蛋白(hs-CRP)、IL-6、N-末端B型腦鈉肽前體(NT-ProBNP)和血清肌鈣蛋白T(cTnT)呈負相關；在HFpEF中，EFT與cTnT、hs-CRP和IL-6呈正相關。Pugliese等人的研究也發現，與沒有心衰的健康對照組相比，HFpEF患者的EFT顯著增加，而HFrEF患者的EFT減少，這可能反映了HFrEF患者心臟潛在的能量需求增加，導致心外膜脂肪墊的消耗，對鄰近心肌的滋養能力減弱[20]。臨床研究發現EFT與左心室質量(LVM)直接相關，與BMI無關。有證據表明，在代謝疾病個體中，EFT增加與BNP或NT-proBNP水平升高之間存在明顯的關聯，因此測量EFT為心衰的危險分層、診斷和預后提供了一個強大可重復的診斷工具。新的證據也表明EFT可能是了解心臟健康、預測早期心肌紊亂、確定心力衰竭風險的一個關鍵特征[21]。

動物研究發現，肥胖小鼠EAT中的脂肪炎性因子水平較其他內臟脂肪顯著升高[22]。因此，EAT有可能是某些炎性細胞因子的潛在局灶性來源，導致心肌纖維化。IL-6是一種最重要的與慢性心衰發病相關的 促炎細胞因子，由外周血單核巨噬細胞、T淋巴細胞 直接合成，在急性炎癥反應時，可迅速促進急性期反應蛋白的大量生成[23]。通過IL-6受體和gp130信號通路影響心肌細胞，上調心肌一氧化氮合酶和下調肌漿網Ca2+ATP酶，導致心肌收縮力下降。在慢性心衰中，IL-6可反應疾病嚴重程度，是一個獨立的死亡率預測因子。年齡、較高的血尿素氮、肌酐、NT-proBNP和缺血性病因與基線水平較高的IL-6相關。相反，β受體阻滯劑、ACEI和醛固酮受體拮抗劑（MRA）的使用與較低的IL-6水平相關[24]。Hirata等人發現，冠心病患者的EAT可表達更高水平的IL-6，且受累的冠脈數量越多，EAT表達IL-6水平就越高，從而加速炎癥反應，誘導冠狀動脈粥樣變，最終發展成為冠狀動脈粥樣硬化型心臟病[25]。有趣的是，最近一項使用二代測序技術的基礎研究表明，病變冠脈周圍的EAT中存在細菌DNA，這表明EAT可能易受微生物定植的影響，進而引發促炎反應[26]。

3.2 EAT與HFpEF

基礎研究表明，肥胖使EAT積聚，白色脂肪組織傾向于分解，脂聯素釋放減少，促炎因子分泌增加，導致FFA釋放和反應性炎癥，破壞微血管系統。在肥胖人群中，EAT的積累與心肌微循環受損、心臟舒張充盈異常、血管硬化增加和左房擴張密切相關。此外，肥胖動物的EFT與心臟炎癥程度有關，肥胖人群的系統性炎癥與慢性心衰患者的心臟纖維化程度有關[27]。在豬模型中，手術切除EAT可改善動脈粥樣硬化，表明EAT在冠心病中起因果作用[28]。在心肌梗死大鼠模型中，手術切除EAT可抑制炎癥信號，改善左室重構[29]。豚鼠的EAT是細胞因子和趨化因子的豐富來源，且EAT數量隨著年齡的增長而增加[30]。這些臨床觀察在動物模型上的機制研究很少，小動物模型如小鼠和大鼠通常很少或沒有EAT，因此難以成為研究的實驗室模型。

肥胖人群最常見的心肌疾病是HFpEF[31]。臨床研究發現，與非肥胖對照組相比，HFpEF的肥胖受試者表現出更多的左室向心性重塑、更大的右心室擴張、功能障礙及心外膜脂肪厚度和體積增加[32]。全身性肥胖與全身炎癥、氧化應激、神經激素激活、代謝應激和血流動力學改變有關，所有這些都可能有助于HFpEF的發生[33]。另一項研究發現，與EAT正常組的HFpEF患者相比，EAT增加組的HFpEF患者在休息和運動時，左、右心臟充盈壓和肺動脈壓更高，且表現出更高的體質指數[34]。體重減輕的益處也主要出現在HFpEF患者中，相反，在收縮功能不全的心衰患者中，體重減輕僅對射血分數產生微小的改變，而對于有 心肌梗死病史的患者，這種益處尤其降低[35]。臺灣的一項臨床研究發現，EAT與HFpEF的心肌脂肪變性有關，而與HFrEF的心肌脂肪變性無關[36]。新加坡的一項大型多中心研究通過心臟磁共振成像顯示，與沒有心衰的對照組相比，HFrEF和HFpEF患者總的EAT體積增加，但EAT與左室質量比下降，尤其是在HFrEF患者中[37]，該研究表明，過量EAT是HFpEF更強的預測因子。

4 藥物干預

4.1 抗炎藥物

他汀類藥物具有抗炎特性，可改善心房肌病的發展，在一項隨機對照試驗中發現，其降低了HFpEF的患病風險，但對HFrEF無任何益處[38]。醛固酮可以促進EAT積累，所以MRA可能有助于減少EAT，且在腹型肥胖的HFrEF患者中更有效[39]。抗細胞因子藥物可用于治療局部或全身炎癥性結締組織病(如類風濕關節炎、銀屑病和炎癥性腸病等)，在預防或降低HFpEF的發生風險方面有一定益處，但同時能促進醛固酮合成引起水鈉潴留，從而加重HFrEF患者的病情進展[38]。

4.2 抗高血糖藥物

二甲雙胍促進脂聯素生成的作用，可抑制脂肪組織炎癥，減少EAT炎性因子的分泌，防止微血管紊亂、心肌纖維化和心肌肥厚，從而改善心房電活動異常，改善心室重構和預防心衰。 炎癥狀態下鈉離子-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）活性增加，SGLT2抑制劑可明顯阻斷Nlrp3炎癥小體的生物活性，最大限度地減少促炎細胞因子釋放，改善局部脂肪細胞肥大和炎癥，減少心肌纖維化，降低心衰患者的發病率及住院率。噻唑烷二酮類藥物（TZD），作為過氧化物酶體增殖物和激活受體（PPAR）激動劑，雖然增加了EAT的生成，但同時減少了炎性因子的分泌，減輕心室肌纖維化和舒張功能異常，抑制HFpEF進展，但可能會引起鈉潴留和神經激素激活，惡化HFrEF的臨床病程。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）也能改善HFpEF，但其正性肌力及變時性作用可能對HFrEF有害[38]。

5 結語

EAT的解剖、生化及病理生理學特征決定了其在心血管疾病中的獨特作用，EAT不僅是一個儲存組織，還是一個復雜的具有內分泌和旁分泌的組織，受遺傳和環境因素的共同影響。如上述提到的，HFpEF患者的EFT增加，而HFrEF患者的EFT減少。脂肪炎性因子（如IL-6、hs-CRP等）在HFpEF患者中呈正相關，而在HFrEF患者中呈負相關。肥胖人群炎性因子升高更明顯，更易發生舒張性心衰。此外，藥物干預EAT的益處也主要體現在HFpEF患者中。目前仍認為需要多中心和較大規模的動物實驗數據及臨床研究來充分證實EAT與心衰的相關性，更準確地評價藥物干預EAT帶來的益處，為心衰患者的治療及預后提供更多的理論依據。