肺康復訓練與他汀類藥物在支氣管擴張中的研究進展

王乾乾，喻昌利

（華北理工大學附屬醫院,河北 唐山 063000）

0 引言

目前支氣管擴張癥的治療主要包括改變生活方式、病因治療、抗生素治療、抗炎治療以及手術治療等[1]。但最主要是通過常規胸部物理治療和抗生素治療感染性加重為主，其治療的核心在于打破支擴的“惡性循環”，通過改善粘液纖毛清除率、治療慢性感染和減少氣道炎癥的療法，以達到延緩疾病的進展和減少急性加重的目的，因此治療觀點和手段也有所更新[2]。肺康復最早應用于慢阻肺的患者，近幾年肺康復在支氣管擴張中的應用逐漸增多，但是臨床應用相對比較缺乏，重視程度也不夠。他汀類藥物有很多相關研究表明其不僅擁有降血脂的機制，而且還有抗炎的能力。在一項研究中發現，他汀類藥物可以改善中性粒細胞凋亡和減少咳嗽，但目前尚不足以用于常規臨床實踐[3]。

本文旨在通過介紹目前肺康復與他汀類藥物在支擴中的研究進展，為廣大醫務工作者提供新的治療思路以及更加安全有效的治療方案。

1 肺康復對支氣管擴張的治療進展

1.1 肺康復的介紹及現狀

肺康復是一種綜合性的干預措施，先對患者進行全面評估，然后再對患者進一步指導治療，包括但是不局限于運動訓練、教育以及行為改變，肺康復的主要目的是改善患有慢性肺部疾病患者的生理和心理健康的狀況，并能夠促進患者可以長期堅持的健康行為[4]。現如今肺康復已經為慢性呼吸系統疾病的管理以及加重后所提供的護理奠定了基石，并已取得了堅實的地位。目前所有指南都非常認同肺康復的益處。慢性阻塞性肺病全球倡議組織提倡對于有臨床癥狀的患者以及病情加重的患者都應該進行肺康復治療[5]。對于患有呼吸系統疾病的患者而言，幾乎沒有其他干預措施能在改善運動耐受性、癥狀和與健康相關的生活質量方面為患有慢性肺部疾病的患者提供與其相比的益處。現在康復已經成為一種公認的治療方法，其中最大的問題就是沒有一個非常明確的診治計劃，關于計劃的最短或最佳持續時間、基本組成部分、地點、患者類型等的明確指導基本上是缺失的。在世界各地，不同的國家肺康復的內容、組成部分和持續時間都有所不同[6]。但是目前有相關研究表示肺康復時間建議是6-12周[7]。雖然關于肺康復多項研究表示對患者慢性呼吸系統疾病的患者益處十分明顯，但是在我國肺康復的開展仍然是十分嚴峻的問題，在2017 年全國各級醫療機構醫生對肺康復的認知及實施狀況的調查中發現，肺康復總體實施率才51.5%[8]。所以關于肺康復的實施需要我們臨床工作者、科研工作者以及政策制定者達成有效共識，才能進一步推動我國肺康復的發展。

1.2 肺康復在支氣管擴張中的應用

早期對于肺康復治療主要應用于慢阻肺的患者，主要通過運動訓練改善患者的肺功能，從而進一步提高患者的生活質量。英國胸科協會的最新支氣管擴張治療指南也總結了相關的臨床數據，證明肺康復是可以有效提高支擴患者的運動能力，并且能夠減少1年內急性加重的頻次以及延長首次急性加重的時間[9-14]。最近一項支氣管擴張患者家庭肺康復的隨機試驗研究顯示，肺康復可以有效改善支氣管擴張患者的肺部功能、外周肌肉力量和生活質量[15]。一項系統回顧性研究發現肺康復不僅對COPD有顯著效果對其以外的其他疾病，比如哮喘、支氣管擴張、ILD 和其他限制性肺病患者的運動能力和健康相關生存質量也有所改善，這增加了更多關于肺康復對除COPD以外的肺病的影響的證據。 但是關于肺康復對支氣管擴張患者的影響的證據很少。最近的一項系統評價報告表明肺康復對支擴患者運動能力和健康相關生存質量有顯著改善[16]。然而，由于試驗數量少（僅 4 項）、設計的異質性和少數患者（總共164名），導致該評價受到了阻礙。[9]雖然目前肺康復在支氣管擴張患者中的應用并不是很普遍，但是通過相關數據可以肯定肺康復對支氣管擴張患者的作用是極好的，在未來通過相關的臨床普及，可能肺康復會成為支擴患者重要的非藥物治療手段。

1.3 肺康復在支氣管擴張治療中的作用機制

支擴患者和與慢阻肺病人是一樣的，都患有骨骼肌功能降低以至于運動能力下降，并且又具有呼吸系統本身所存在的功能障礙，比如：呼吸困難、長期咳嗽、咳痰、痰量多、自身耐力下降、容易疲勞、并且伴有焦慮抑郁以及由于日常生活能力的受限所導致的生活質量下降等相關問題。因此，肺康復在支氣管擴張治療中的作用機制同慢阻肺是一樣的[17]。肺康復的定義是“肺康復是一種綜合性的干預措施，先對患者進行全面評估，然后再對患者進一步指導治療，包括但是不局限于運動訓練、教育以及行為改變，肺康復的主要目的是改善患有慢性肺部疾病患者的生理和心理健康的狀況，并能夠促進患者可以長期堅持的健康行為[4]。”但是運動訓練通常被認為是肺康復的重要組成部分，持續性的運動訓練是維持獲益和降低再入院率的關鍵[17]。通過對運動訓練的作用機制的研究發現運動訓練可以有效改善患者肺通氣和換氣功能、增強肢體肌肉功能、優化肢體肌肉肌纖維、抑制患者肌肉蛋白降解速率、強化機體抗氧化能力以及增強呼吸機訓練效果[18]。因此通過其作用機制可以看到肺康復對于支氣管擴張患者的病情的改善應該是有效的。

2 他汀類藥物對支氣管擴張的治療進展

2.1 他汀類藥物的介紹及現狀

他汀類藥物屬于降脂類藥物，通常用于治療動脈粥樣硬化性心血管疾病，也與較低的心臟病發作和中風風險有關[19]。根據組織選擇性，他汀類藥物一般分為親水性和親脂性。親水性他汀類藥物，如普伐他汀和瑞舒伐他汀，除肝臟外，組織吸收較少，副作用較少。親脂性他汀類藥物在組織中的吸收更廣泛，包括阿托伐他汀、洛伐他汀 等[20]。他汀類藥物雖然是很重要的降血脂藥，但是通過對其多效性的研究發現，他汀類藥物還存在獨立于降血脂機制以外的抗炎能力，并且應用于多種疾病。

2.2 他汀類藥物在支氣管擴張中的應用

他汀類藥物目前應用于心血管疾病以降低膽固醇[21]。它們的多效性，尤其是抗炎特性使其成為支氣管擴張癥的潛在治療劑。支氣管擴張癥患者體內C反應蛋白等炎癥標志物升高（CRP），其水平與穩定疾病的肺功能和健康相關生存質量呈負相關[22]。除此之外，支氣管擴張是心血管疾病的獨立危險因素，可能是由于全身慢性炎癥和缺氧所致[23]。HMG CoA還原酶抑制劑，俗稱他汀類藥物，是一類最初因其降脂能力而開發的藥物，已被發現具有免疫調節、抗炎特性[24-25]。對社區獲得性肺炎的觀察性研究表明，同時接受他汀類藥物治療的患者死亡率降低，在小鼠模型中，它們已被證明可以減少感染誘導的中性粒細胞趨化性[26-27]。Mandal等人招募了60名患有特發性或感染后支氣管擴張癥、對每日產生痰液和復發加重的患者，進行為期6個月的雙盲隨機對照試驗，每天一次服用80mg阿托伐他汀[3]。通過萊塞斯特咳嗽問卷（LCQ）評估，在3個月時，治療組患者的LCQ得分顯著增加；6個月時LCQ得分增加的同時，治療組患者痰液中的活性中性粒細胞減少，凋亡增多，而安慰劑組則沒有明顯差異。在此基礎上，Bediet等人對定植有銅綠假單胞菌的嚴重支氣管擴張癥患者進行了進一步的概念驗證研究[28]。該研究結論表明用阿托伐他汀（每天80毫克）治療慢性銅綠假單胞菌感染的嚴重支氣管擴張癥患者3個月，并沒有降低咳嗽的嚴重程度。然而，治療確實改善了報告的生活質量，并顯著減少了全身炎癥。咳嗽癥狀并沒有減輕的原因可能是因為該研究的時間短于3個月，可能需要更長的治療時間（6個月或更長）。雖然相關研究表明他汀類藥物可以改善中性粒細胞凋亡和減少咳嗽，但目前尚不足以用于常規臨床實踐。在我們當前的臨床實踐中，目前還沒有將他汀類應用于支擴的抗炎治療，但是如果在未來有更多證據時應該會應用于臨床。

2.3 他汀類藥物的在支氣管擴張中的作用機制

支氣管擴張癥的發病機制被描述為由三個主要成分組成的惡性循環：氣道損傷、感染和持續感染[29-30]。氣道炎癥反應與各種細胞（如中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞）和促炎癥介質的積聚有關。即使沒有明顯感染，也可能出現中性粒細胞感染，這表明先天免疫反應存在一些失調[31]。支氣管擴張癥的治療旨在解決疾病過程的三個組成部分，目前最新的研究集中于各種抗感染治療方法的潛在益處。長期、低劑量的大環內酯類藥物治療是目前公認的首選的抗感染治療，并且也是預防支氣管擴張急性加重的首選治療[1]。但是有相關研究表明，他汀類藥物可能對支氣管擴張癥患者有用，因為它們具有顯著的抗炎和免疫調節作用[31-33]。包括辛伐他汀、氟伐他汀和西伐他汀在內的他汀類藥物此前已被報道在mRNA水平上降低IL-1β和IL-6的表達[34]。普伐他汀也被發現在體外降低NF-κB途徑的活性[35,36]。此外，高劑量辛伐他汀在轉錄后誘導人單核細胞中TLR2和TLR4的表達降低[37]。另一項研究進一步證實了這一點，高劑量辛伐他汀導致高膽固醇血癥患者單核細胞中LPS誘導的IL-6和IL-1β產生減少，同時TLR2和TLR4的表達降低[38]。另一種親脂性他汀類藥物阿托伐他汀也具有類似的抗炎作用，因為它降低了高膽固醇血癥患者多種促炎細胞因子（TNF、IL-1和IL-6）的水平[39]。同時，有研究表明他汀類藥物具有免疫調節活性，無論是在先天性免疫系統還是適應性免疫系統中。可能是通過抗原呈遞分子的減少，即主要組織相容性復合物Ⅱ類（MHC-Ⅱ）表面表達的減少。另一種可能的機制是通過降低CD3、CD4、CD8、CD28、CD40、CD80和CD54的細胞表面表達來降低T細胞活性[40]。可能會導致T淋巴細胞和自然殺傷（NK）細胞增殖受損[41]。此外，他汀類藥物可以通過降低內皮細胞和白細胞上細胞粘附分子的表達來影響細胞粘附和向炎癥區域的遷移[42,43]。在支氣管擴張癥患者中，氣道中凋亡細胞的清除存在缺陷，這樣會加重氣道持續擴張。然而他汀類藥物在體內和體外都能增強凋亡細胞的清除[31,44,45]。所以依據他汀藥物的作用機制來看，他汀類藥物在支擴的治療上存在巨大的潛力。

3 展望

綜上所述，對于支氣管擴張的治療應打破其惡性循環以改善癥狀，防止反復感染并阻止疾病的任何潛在進展。目前在支氣管擴張癥中缺乏經許可的疾病改良療法，但在尋找新療法時可以利用的廣泛治療靶點。肺康復治療可以有效改善支氣管擴張患者的肺功能和生活質量，減少急性加重的次數，并且增加患者的運動耐力，也有相當多的臨床試驗研究發現，肺康復對于支擴患者是相當有益的，但是長期的肺康復并不能明顯改善患者氣道炎癥的問題。支氣管擴張癥患者存在過量的中性粒細胞氣道炎癥，然而他汀類藥物可以改善中性粒細胞凋亡和減少咳嗽，所以他汀類藥物在未來可能治療支氣管擴張氣道炎癥的新選擇，他汀類藥物的好處在于它不是抗生素，因此，如果可以耐受，它是一種更安全的長期策略。但是目前尚不清楚在病程中，他汀類藥物在哪里能發揮最大的療效，以及它們是應該單獨使用還是作為長期抗菌藥物的輔助藥物。肺康復可以改善患者的肺功能，而他汀類藥物可以改善氣道炎癥，對支擴患者的治療起到了一個互補的作用，那么我們是否可以大膽猜測一下對于早期的輕中度支擴患者應用他汀藥物聯合肺康復治療是不是可以更加有效的改善患者急性加重次數，改善患者咳嗽癥狀以及氣道炎癥，并延緩疾病的進展，減少抗生素的應用。盡管支氣管擴張癥與其他肺部疾病有許多共同的病理特征，但是采用相應治療策略需要通過強有力的臨床試驗進行測試，而不是盲目推斷。