中藥治療乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質疏松的用藥規律研究

孟 慧 于明薇 王笑民 陳宇晗 張佳慧

首都醫科大學附屬北京中醫醫院腫瘤科，北京 100010

芳香化酶抑制劑是絕經后激素受體陽性乳腺癌患者內分泌治療的一線用藥，可降低乳腺癌的復發和死亡風險[1]。然而其帶來的骨質疏松、骨痛等不良反應嚴重影響患者的生活質量和服藥依從性[2-3]。臨床研究顯示，中藥能夠改善芳香化酶抑制劑相關骨質疏松和骨痛[4-6]。本研究基于醫院信息系統（hospital information system，HIS）診療數據，篩選首都醫科大學附屬北京中醫醫院（以下簡稱“我院”）腫瘤科門診乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質疏松患者，探討真實世界中該疾病的診治思路，分析中醫證候特征、中藥配伍及用藥規律，為臨床用藥提供理論依據和數據基礎。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究處方來源于2019 年1 月至2021 年10 月我院腫瘤科門診治療的乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質疏松患者的診療信息。

1.2 診斷標準

1.2.1 乳腺癌診斷 經組織病理學檢查確診為乳腺癌。

1.2.2 骨質疏松診斷 參照WHO 推薦的骨質疏松診斷標準[7]。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準①西醫診斷包括乳腺惡性腫瘤、骨質疏松；②服用芳香化酶抑制劑進行內分泌治療；③病史、方藥信息記錄完整。

1.3.2 排除標準①男性；②伴有骨折、骨轉移。

1.4 數據獲得及規范化處理

通過我院科研平臺導出數據，提取服用芳香化酶抑制劑的乳腺癌患者就診信息，每位患者納入1 個診次信息。由2 名質控人員進行數據核對，確保信息準確、完整。根據《中華人民共和國藥典》（2020 年版）[8]規范中藥名稱，如將“滑石塊”規范為“滑石”，“龍膽草”規范為“龍膽”等。

1.5 數據處理

采用Excel 軟件對處方中藥的四氣、五味、功效及歸經進行分析，患者年齡等數據采用SPSS 26.0 進行分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，通過SPSS Modeler 18.0 軟件中Apriori 算法及系統聚類（采用組間連接的聚類方法，區間采用Pearson 相關性）進行中藥關聯規則及用藥規律分析。

2 結果

2.1 一般資料

共篩選出616 例乳腺癌服用芳香化酶抑制劑患者1 035 次就診信息，最終納入符合條件的184 例患者共184 次診療記錄。患者年齡45～83 歲，平均（63.2±8.0）歲。根據HIS 提取的中醫辨證分型，最常見的為正虛毒結證、肝郁脾虛證、痰瘀互結證、氣虛血瘀證和氣滯血瘀證。

2.2 中藥用藥分析

2.2.1 中藥使用總體情況 全部處方共涉及中藥298 味，使用頻次＞50 的中藥如表1 所示。使用頻次和使用頻率前5 位藥物分別為茯苓、柴胡、白花蛇舌草、白術和甘草。

表1 中藥藥物頻次分析（頻次＞50）

2.2.2 中藥性味歸經 中藥四氣以溫性、平性藥物為主；五味以甘、苦、辛味藥物多見。藥物歸經以肝經為主，其次分別是肺、脾、胃、心經，以三焦、心包經藥物少見。見圖1。

圖1 中藥治療芳香化酶抑制劑相關骨質疏松的性味歸經統計圖

2.2.3 中藥功效統計分析 處方中的298 味中藥總使用頻次為3 437 次，對功效進行分類，結果顯示使用頻率較高的有活血化瘀、補氣、清熱解毒藥等。見表2。

表2 中藥功效統計分析

2.2.4 中藥關聯規則 對處方中藥進行關聯規則分析，使用頻率≥15 的藥物構建復雜網絡關系圖（圖2）。以前、后項支持度≥10%，置信度≥90%，共得到22 個藥物組合，其中置信度最高的藥物組合為柴胡-郁金，支持度最高的藥物組合為白術-白花蛇舌草-茯苓。見表3。

表3 中藥治療芳香化酶抑制劑相關骨質疏松藥物關聯規則

圖2 中藥治療芳香化酶抑制劑相關骨質疏松的關聯規則示意圖

2.3 中藥聚類分析

對頻次≥30 的27 味中藥進行聚類分析，結合臨床應用，聚為4 類。第一類：茯苓、白術、牡丹皮、夏枯草、牡蠣、白花蛇舌草、半枝蓮；第二類：酸棗仁、茯神；第三類：赤芍、牛膝、郁金、延胡索、香附、甘草、白芍、柴胡、當歸、川芎、土茯苓；第四類：黃芪、黨參、半夏、陳皮、山慈菇、砂仁、黃芩。見圖3。

圖3 中藥治療乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質疏松的藥物聚類分析

3 討論

骨質疏松是乳腺癌服用芳香化酶抑制劑患者最常見的不良反應之一。有文獻報道，接受芳香化酶抑制劑治療5 年的乳腺癌患者骨質疏松的發生率遠高于絕經后健康女性[9]。本病多歸屬祖國醫學中“骨痹”“骨痿”的范疇，肝郁腎虛血瘀為本病的主要病機[10]。

本研究統計184 例乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質疏松患者就診信息，最常見的證候為正虛毒結證。《黃帝內經》曰：“正氣存內，邪不可干。”體內正氣的盛衰與疾病的發生發展關系密切。正氣虧虛則行血無力，氣血凝滯不暢，筋骨失于濡養。又因絕經后女性特殊的生理特點，腎虧肝郁，氣滯血瘀，以上因素相互影響，精血不能互化，骨髓失養，日久終致骨質疏松。

對處方中藥的四氣、五味進行統計分析發現，用藥以甘、苦、辛為多，辛味發散，能行氣祛瘀；甘味藥有和中緩急之效，緩急以止痛，補中以助津液生，使辛味發散有源，祛瘀而不傷正；苦味能瀉、能燥，主入肝經，多見于祛風濕、活血化瘀藥。中藥歸經以歸肝、脾經藥物多見，肝氣調達，脾氣健運，經脈流行，四肢筋脈肌肉得以濡養。治療本病的藥物以平性、溫性藥物為主，寒藥次之。結合患者的臨床表現辨證分，溫寒并用符合本病的病機特點。

從藥物功效來看，活血化瘀藥、補氣藥、清熱解毒藥使用較多。活血化瘀藥中以川芎、郁金、延胡索等活血行氣止痛類藥物多見，研究證實，川芎乙醇提取物能有效減輕去卵巢大鼠骨丟失狀態[11]，郁金、延胡索能明顯減輕大鼠神經病理性疼痛[12]。行氣活血止痛藥應用一方面考慮氣行則血行，脈道通暢，筋骨得養；另一方面，乳腺癌患者多肝郁證候，行氣疏肝解郁又兼顧乳腺癌或合并抑郁、焦慮狀態的治療[13]。其次，本研究中補氣藥多用白術、黨參等健脾益氣藥，脾主身之肌肉，脾氣健運，推動血液運行，水谷精微得以輸布全身以濡養四肢百骸。此外，本病患者就診需求除改善骨質疏松外，抗腫瘤治療也是主要目標，清熱解毒藥在各類抗腫瘤中藥中作用最強[14]，其中白花蛇舌草、半枝蓮為我院腫瘤科抗腫瘤經驗藥對，臨床使用劑量30～300 g 不等。本課題組既往研究顯示，大劑量白花蛇舌草和半枝蓮能夠抑制4T1、MDA-MB-231 和MCF-7 乳腺癌細胞的增殖和遷移，并在裸鼠體內抑制腫瘤生長[15]。

通過高頻用藥分析，使用頻率較高藥物有茯苓、柴胡、白術、甘草、白花蛇舌草，前四味藥取疏肝理氣之意，肝氣得疏則氣血運行通暢；白花蛇舌草清熱解毒，臨床應用中配伍使用兼顧乳腺癌治療。通過關聯規則，置信度最高的藥物組合為柴胡-郁金，柴胡同時為高頻用藥，兩藥配伍調肝疏肝、活血止痛。研究發現，以柴胡、郁金等為主要組成的中藥復方能夠有效減輕骨質疏松患者的疼痛，改善高齡原發性骨質疏松癥[16]，另外柴胡提取物柴胡皂苷也被證明有抗腫瘤作用[17]。支持度最高的藥物組合白術-白花蛇舌草-茯苓，此三味藥均為高頻用藥，其中茯苓、白術又為四君子湯中兩味主藥，苓術相配，益脾氣以助運化，推動水谷精微濡養全身，使筋骨隆盛。配伍白花蛇舌草兼顧清解癌毒。現代藥理學研究表明，茯苓多糖通過抑制活化T-細胞核因子1 活性及胞外信號調節激酶/信號轉導及轉錄活化因子3 磷酸化減少破骨細胞的生成，改善骨丟失[18-19]。絕經后乳腺癌患者內分泌治療期間，除骨質疏松外，常同時合并失眠、焦慮等[20]，茯苓又有寧心安神之功，白術、白芍有止汗功能，白芍還具有鎮靜催眠功效[21]。通過聚類分析得到的核心組方反映了臨床治療本病的常用治法，如柴胡、川芎、白芍、香附等為柴胡疏肝散藥物組合，功能疏肝理氣，新方中配伍牛膝、延胡索等又有補肝腎、祛瘀通經之效，用于治療腎虛、肝郁、瘀阻的骨量減少。臨床研究中，補腎方藥在改善骨密度、減輕骨痛等方面效果優于單純西藥治療[22-25]，然本研究發現處方用藥時并未大量使用補腎藥物，如補骨脂、淫羊藿等補腎強筋骨藥物的總使用頻率不足3%，可能與臨床醫師在乳腺癌長期治療中謹慎使用補腎藥物有關。文獻報道，補骨脂、熟地黃等具有植物雌激素樣作用使幼鼠子宮增重[26-27]，淫羊藿、女貞子及其配伍升高大鼠血清雌二醇含量[28]，補腎方藥歸經與雌激素受體又有相關性[29-30]，這可能是臨床實際中使用補腎類中藥及歸腎經藥物比例不高的原因。

本研究基于HIS 的診療信息，分析乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質疏松患者處方用藥規律。中醫藥治療乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨質疏松以調肝理氣、化瘀通絡止痛為主要治法，輔以益氣解毒。但本研究病例來源單一，納入數量較少，個體病例縱向數據不完整未能觀察到藥物治療后患者的臨床轉歸，因此本研究仍存在一定的局限性。后期需增加病歷數量、進行多中心的臨床研究觀察中藥治療效果，并開展基礎探索研究。