晚期NSCLC患者胸腔積液中IL-6水平及其與EGFR-TKIs治療療效的相關(guān)性

馬慧利 任中海 梅馨月

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是一種常見(jiàn)的肺惡性腫瘤性疾病，約占肺癌總?cè)丝诘?0%[1]，惡性胸腔積液屬于常見(jiàn)的肺癌并發(fā)癥之一，但其發(fā)生在NSCLC中則表明疾病步入晚期，臨床主要表現(xiàn)為咯血、咳痰、氣短、胸痛等，同時(shí)因胸水壓迫加劇呼吸困難，甚至發(fā)生心力衰竭，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2-3]。近年來(lái)，隨著對(duì)肺癌分子生物學(xué)的深入研究，對(duì)靶向治療的要求逐漸提高，療效確切的同時(shí)要求避免對(duì)周?chē)＜?xì)胞損害，因此表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)應(yīng)運(yùn)而生，其具有便捷、低毒等特點(diǎn)，逐漸成為NSCLC患者化療首選方案[4]。但有研究指出，白細(xì)胞介素-6(IL-6)高表達(dá)與NSCLC患者不良預(yù)后相關(guān)，對(duì)EGFR-TKIs反應(yīng)性具有潛在影響[5-6]。為進(jìn)一步研究其與EGFR-TKIs治療療效的關(guān)系，本研究選取75例NSCLC患者納入研究，對(duì)患者胸腔積液中IL-6水平進(jìn)行檢測(cè)，以探究其與EGFR-TKIs治療療效的相關(guān)性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年1月至2018年1月收治的75例NSCLC患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胸腔積液液基病理或脫落細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為NSCLC者；②美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分(ECOG-PS)在2分及以下者；③接受EGFR-TKIs一線(xiàn)治療者；④預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上者；⑤對(duì)本研究知情同意并簽署同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過(guò)局部或全身治療、化療者；②合并其他嚴(yán)重器官功能障礙者；③合并腎、肝功能異常者。所有患者應(yīng)用流式熒光法對(duì)胸腔積液中IL-6水平進(jìn)行檢測(cè)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 方法

靶向治療方法：應(yīng)用吉非替尼、奧西替尼和厄洛替尼治療，其中吉非替尼每日口服1次，每次250 mg；奧西替尼每日口服1次，每次80 mg；厄洛替尼每日口服1次，每次150 mg。

檢測(cè)方法：在鑒別確診過(guò)程中收集患者胸腔積液，收集4 h內(nèi)離心(時(shí)間：20 min，轉(zhuǎn)速4000 r/min)提取上清后置于-80 ℃冰箱內(nèi)待檢。應(yīng)用流式熒光法對(duì)患者IL-6進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)方法嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，確定其胸腔積液IL-6的最佳截?cái)嘀禐?.28 pg/mL，將高于截?cái)嘀祷颊叻譃樯呓M，低于該截?cái)嘀祷颊叻譃闊o(wú)變化組，根據(jù)患者5年生存狀態(tài)繪制受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)。

1.3 隨訪及后續(xù)治療

患者初始化療后每3個(gè)月復(fù)查一次以評(píng)價(jià)療效，同時(shí)輔助腹部和胸部CT增強(qiáng)掃描、血液腫瘤標(biāo)志物以及胸腔B超檢查，隨訪統(tǒng)計(jì)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)和總生存期(OS)，其中RFS為治療后至腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)期間，OS為治療后至死亡期間，隨訪時(shí)間截至2022年4月。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]

完全緩解(CR)：病灶完全消失，病理性淋巴結(jié)直徑在10 mm以下；部分緩解(PR)：與基線(xiàn)水平相比，病灶直徑之和減少30%以上，其維持至少4周；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶最長(zhǎng)直徑增加程度不足PD，減少程度不足PR；疾病進(jìn)展(PD)：病灶直徑增加至少20%或出現(xiàn)至少1個(gè)新病灶。客觀緩解率=1-疾病進(jìn)展率-疾病穩(wěn)定率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 分組

以IL-6最佳截?cái)嘀?.28 pg/ml為界將患者分為升高組和無(wú)變化組。升高組20例，男性11例、女性9例，年齡25～78歲，平均(55.73±2.86)歲；吸煙8例，非吸煙12例；ⅢB期3例，Ⅳ期17例；腺癌16例，腺鱗混合型4例；吉非替尼治療11例，奧西替尼治療5例，厄洛替尼治療4例。無(wú)變化組55例，男性32例、女性23例，年齡26～79歲，平均(55.92±2.91)歲；吸煙30例，非吸煙25例；ⅢB期22例，Ⅳ期33例；腺癌40例，腺鱗混合型15例；吉非替尼治療32例，奧西替尼治療12例，厄洛替尼治療11例。2組患者一般資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。

2.2 2組患者臨床治療效果比較

治療后，IL-6水平升高組患者客觀緩解率為40.00%(8/20)，顯著低于IL-6水平無(wú)變化組患者的70.91%(39/55)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 胸腔積液IL-6水平與EGFR-TKIs治療療效的相關(guān)性

胸腔積液IL-6水平與EGFR-TKIs治療后CR、PR、SD、PD均呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 2組患者臨床治療效果比較(例，%)

表2 胸腔積液IL-6水平與EGFR-TKIs治療療效的相關(guān)性

2.4 2組患者RFS和OS比較

隨訪時(shí)間截至2022年4月，隨訪中位數(shù)為59個(gè)月，期間死亡7例，局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移11例，RFS為(45.27±5.12個(gè)月)，OS為(30.18±2.46)個(gè)月。繪制ROC曲線(xiàn)并分析，確定IL-6截?cái)嘀禐?.28 pg/mL。升高組的RFS、OS均顯著短于無(wú)變化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者RFS和OS比較月)

2.5 IL-6水平變化與生存預(yù)后的關(guān)系

經(jīng)單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高與NSCLC患者RFS、OS有關(guān)，是導(dǎo)致RFS、OS縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(β=0.963，S.E=0.392，Wald=6.036，RR=7.451，95%CI=3.117～8.231，P=0.000)。

3 討論

晚期NSCLC治療主要以靶向治療為主，該治療方法是控制晚期NSCLC的重要手段。EGFR-TKI代表藥物主要為吉非替尼，其作為三磷酸腺苷的類(lèi)似物可與酪氨酸激酶區(qū)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而避免酪氨酸殘基出現(xiàn)磷酸化，以此抑制表皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，達(dá)到抑制心血管生成、轉(zhuǎn)移、腫瘤細(xì)胞增殖的目的[8]，最終促使癌細(xì)胞凋亡。有研究結(jié)果顯示，EGFR-TKI用于治療晚期NSCLC患者的緩解率達(dá)到40%左右[9]，該靶向治療方案的出現(xiàn)極大程度上改善了患者的總生存期和生存質(zhì)量。

IL-6源自活化的T細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞，能通過(guò)參加腫瘤細(xì)胞增殖和機(jī)體炎癥反應(yīng)作用于多種免疫細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，其水平變化不僅能用于疾病診斷，對(duì)療效及預(yù)后也具有重要意義。既往有研究表明，外周血IL-6高水平與肺癌不良預(yù)后呈正相關(guān)，不僅影響患者臨床化療效果，對(duì)生存時(shí)間也具有一定影響[10]。

正常人胸腔內(nèi)一般存在少量液體，其吸收和滲出均嚴(yán)格遵守一定定律，一旦定律被打破將產(chǎn)生病理性胸腔積液，晚期NSCLC多伴隨惡性胸腔積液，其胸腔積液中IL-6水平高于血清中水平。近年來(lái)，關(guān)于胸腔積液中IL-6水平變化與EGFR-TKIs治療療效的關(guān)系逐漸成為臨床研究重點(diǎn)，有研究指出，晚期NSCLC患者胸腔積液IL-6升高是影響EGFR-TKIs治療療效的因素之一[11]。

本研究中，使用流式熒光法檢測(cè)患者胸腔積液中IL-6水平，并應(yīng)用EGFR-TKIs治療，根據(jù)ROC曲線(xiàn)確定其最佳截?cái)嘀禐?.28 pg/mL后對(duì)患者進(jìn)行分組，結(jié)果顯示IL-6水平升高患者客觀緩解率顯著低于IL-6水平無(wú)變化患者，且所有CR患者均為IL-6水平無(wú)變化者，提示EGFR-TKIs治療后胸腔積液中IL-6水平無(wú)變化患者完全緩解效果更好，臨床療效更佳，分析原因可能是因?yàn)镮L-6水平與不良預(yù)后指標(biāo)程序性死亡蛋白-1和信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子-1之間關(guān)系密切[12]，且IL-6升高的NSCLC患者可引起T淋巴細(xì)胞功能改變，最終影響預(yù)后[13]。本研究還發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高患者的RFS、OS均顯著短于IL-6水平無(wú)變化患者，且經(jīng)單因素和多因素分析，結(jié)果均顯示胸腔積液IL-6水平升高與NSCLC患者RFS和OS有關(guān)，是導(dǎo)致RFS和OS縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析可能的原因是中性粒細(xì)胞通過(guò)分泌IL-6等趨化因子作用于癌癥細(xì)胞，同時(shí)抑制淋巴細(xì)胞達(dá)到抗腫瘤免疫反應(yīng)[14]。

同時(shí)，應(yīng)用Spearman秩相關(guān)分析法分析胸腔積液中IL-6水平與EGFR-TKIs治療療效的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，胸腔積液中IL-6水平與EGFR-TKIs治療后CR、PR、SD、PD均呈負(fù)相關(guān)，這可能是因?yàn)镮L-6水平與T淋巴細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子-1通路的抑制有關(guān)[15]，其可通過(guò)引起機(jī)體T淋巴細(xì)胞功能異常達(dá)到影響療效及預(yù)后的目的，最終導(dǎo)致患者臨床療效欠佳[16]，因此可考慮將其作為預(yù)測(cè)EGFR-TKIs治療療效的有效指標(biāo)。

綜上所述，晚期NSCLC患者胸腔積液中IL-6水平與EGFR-TKIs治療療效呈負(fù)相關(guān)，可將其作為預(yù)測(cè)EGFR-TKIs治療療效的有效指標(biāo)。