糖尿病與肌少癥關系研究現狀

王金萍，王 麗

糖尿病(diabetes mellitus,DM)作為常見的慢性病，患病率不斷增加，嚴重威脅著人類健康，影響病人生活質量。據國際糖尿病聯盟(IDF)[1]最新統計，2019年全球約4.63億人患糖尿病，患病率達19.3%；預計到2045年，全球糖尿病病人達到約7.002億例。我國約有1.164億成人糖尿病病人，成為全球糖尿病患病人數最多的國家。目前，研究發現糖尿病和肌肉減少癥(簡稱肌少癥，sarcopenia)之間存在密切的關系。肌少癥是一種骨骼肌量減少且肌肉力量下降的廣泛性、進行性的骨骼肌病變[2]。由于肌肉體積和力量降低，病人的日常活動能力顯著受限，易出現活動無耐力、疲乏、跌倒等不良健康事件。研究發現糖尿病病人發生肌少癥的風險顯著高于非糖尿病病人，而合并肌少癥可能會導致糖尿病病人不良預后的風險增加等[3]，這可能與糖尿病和肌少癥的發病機制具有一定的共同之處有關。

本文就糖尿病與肌少癥的關系以及糖尿病合并肌少癥相關的研究進展進行總結歸納，希望能為此類病人的臨床和社區康復提供一定的指導和參考。

1 糖尿病與肌少癥的定義及診斷標準

糖尿病是一組以胰島素分泌缺陷、胰島素作用缺陷或兩者兼而有之而導致高血糖為特征的代謝紊亂。絕大多數病例為2型糖尿病(T2DM)，這是由于胰島素分泌受損和胰島素抵抗增加的結果[4]。世界衛生組織(WHO)在1999年對糖尿病的診斷標準為：糖尿病的疾病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)或空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)或OGTT試驗中，2 h PG水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)[5]。

肌肉減少癥(簡稱肌少癥)是一種與年齡相關的退行性骨骼肌疾病，表現為肌肉質量、肌力和功能的進行性和全身性下降[2]。關于肌少癥的診斷方法有很多，還未形成統一的診斷標準，現有的診斷標準包括來自歐洲肌少癥工作組(EWGSOP)標準、國際肌少癥工作組(International Working Group Sarcopenia,IWGS)標準、美國國立衛生研究基金會(the Foundation for the National Institutes of Health, FNIH)標準、亞洲肌少癥工作組(AWGS)標準以及中國中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會等組織的推薦。目前使用較多的是歐洲肌少癥工作組的診斷標準和亞洲肌少癥工作組在參照歐洲肌少癥工作組的診斷標準結合亞洲人群特點，制定的符合亞洲人群的診斷標準。

2018年歐洲老年人肌少癥工作組總結了近10年來對肌少癥的研究成果，對肌少癥診斷標準做了最新修訂[6]，并對肌少癥的嚴重程度進行了分層，最新診斷標準如下：①握力：男性握力<27 kg，女性握力<16 kg；②肌肉質量：采用雙能X線吸收儀(Dual-energyual X-ray Absorptiometry,DXA)測定四肢骨骼肌質量(Appendicular Skeletal Muscle Mass,ASM)，以ASM(kg)/身高(m)的平方算出肌肉質量指數(Appendicular Skeletal Muscle Index,ASMI):男性≤7.0 kg/m2，女性≤5.5 kg/m2；③體能測試：4 m步行速度≤0.8 m/s。符合標準①診斷為可能肌少癥；符合標準①，并同時滿足標準②，可以診斷為肌少癥；同時滿足①②③，診斷為嚴重肌少癥。

2019亞洲肌少癥工作組(AWGS)推出了最新肌少癥診斷及治療專家共識[7]修訂了亞洲肌少癥的診斷策略、界值和治療方案。制定了符合亞洲人群種族的肌少癥診斷標準，其具體診斷標準如下：①測定握力，若男性握力值<28 kg、女性握力值<18 kg，則診斷為肌肉力量下降；②測定6 m步行速度≤1 m/s，則定義為體能下降；③使用DXA法測定四肢骨骼肌含量，若男性ASMI小于7.0 kg/m2、女性ASMI<5.4 kg/m2；使用生物電阻抗(BIA)法測定四肢骨骼肌含量，若男性ASMI<7.0 kg/m2、女性ASMI<5.7 kg/m2，則定義骨骼肌含量下降。若符合標準①和③或②和③即診斷為肌少癥；若同時符合3條標準，則診斷為嚴重肌少癥。

目前，糖尿病合并肌少癥并無特殊的診斷標準，指的是同時滿足這兩種疾病診斷標準的人群。

2 糖尿病病人肌少癥發病風險和不良后果

研究發現糖尿病病人發生肌少癥的風險顯著高于非糖尿病病人。韓國肌少癥肥胖研究(KSOS)對810名受試者(414名糖尿病病人和396名非糖尿病對照受試者)的研究報告顯示[8]，糖尿病病人肌少癥患病率為15.7%，顯著高于對照組的患病率6.9%。Cui等[9]對長春市住院的糖尿病病人進行的橫斷面調查研究顯示，糖尿病病人肌少癥的患病率為28.8%。中國一項對1 090名60歲以上社區老年人進行調查，研究肌少癥與2型糖尿病之間的關系，結果顯示2型糖尿病病人肌少癥和肌少癥前期的患病率為14.8%和14.4%，顯著高于健康人群的肌少癥和肌少癥前期的患病率11.2%和8.4%[3]。馮筱[10]對就診江蘇大學附屬醫院的330名60歲以上的老年人進行研究發現，2型糖尿病病人肌少癥的患病率為14.55%高于非2型糖尿病人群患病率6.67%。

糖尿病病人合并肌少癥后不良結局的發生也更為常見和嚴重。汪亞男等[11]對430例老年糖尿病病人進行調查，發現同時合并肌少癥的病人其體力活動水平更低。體力活動水平低會加劇肌肉力量的下降，進而導致體力活動更加困難，從而形成惡性循環。王燕等[12]的研究提示，糖尿病合并肌少癥病人再入院率為33.3%，不合并肌少癥的病人再入院率為17.6%，糖尿病合并肌少癥者再入院率顯著增加。謝志權[13]通過對老年2型糖尿病的研究發現，老年糖尿病合并肌少癥病人的跌倒風險顯著高于非肌少癥病人。美國一項對50～90歲的198名門診就診的糖尿病病人進行觀察研究發現，肌少癥發病率為29.3%，同時對這些病人進行6個月的健康隨訪發現，患肌少癥的糖尿病病人更容易發生日常生活活動殘疾和住院治療[14]。多個研究分析顯示[15-18]，骨骼肌量減少會增加糖尿病病人骨折風險尤其是髖部骨折，糖尿病合并肌少癥病人跌倒和骨折的風險較非肌少癥病人增加1.5～2.0倍，嚴重影響了病人的生活質量。

綜上可見，糖尿病病人發生肌少癥的風險更大，合并肌少癥的病人其不良結局的發生更常見也更嚴重。

3 糖尿病合并肌少癥發生的影響因素

肌少癥被認為是糖尿病新的并發癥。目前研究結果提示，以下幾方面因素可能與糖尿病病人肌少癥發病風險增加有關。

3.1 年齡 糖尿病與肌少癥都是與年齡增長及衰老相關的慢性疾病。Leenders等[19]研究顯示，隨著年齡的增長，糖尿病病人的肌肉質量、力量和功能較正常人群顯著下降。日本一項針對267例65歲以上的糖尿病病人進行的調查顯示肌少癥的患病率為18.7%，且患病率隨年齡增長而增加[20]。陳誼等[21]對社區老年2型糖尿病病人進行的研究表明，合并肌少癥的老年糖尿病病人的年齡顯著高于非肌少癥的糖尿病病人。

3.2 糖尿病病程 張恬等[22]研究表明：糖尿病病人隨著糖尿病病程的延長導致肌少癥的發病率明顯高于非糖尿病病人。Yau等[23]研究認為病程≥16年的老年糖尿病病人表現出顯著的肌肉質量減少，肌肉功能也下降急劇，引發的骨折、跌倒等風險顯著增加。崔夢釗[24]研究揭示，與糖尿病病程10年以下和10～20年之間相比，20年以上病程的糖尿病病人肌少癥的患病率更高，提示糖尿病隨著病程的延長加速了肌少癥的發生和發展。糖尿病病人由于病程的延長，血糖控制不佳等因素容易發生神經、微血管和大血管病變，這些因素自然會影響神經功能和肌肉生長與活動，促進肌肉萎縮與退化。

3.3 血糖控制水平 糖尿病病人血糖控制不佳可能會增加肌肉健康狀況不良的風險。Sugimoto等[25]研究數據表明，糖尿病病人肌肉功能下降與血糖控制不佳有關，一般認為糖化血紅蛋白大于8%的糖尿病病人，其肌肉量明顯減少，日后發生跌倒、骨折的風險隨之增高。張恬等[22]研究同樣表明，糖尿病合并肌少癥病人糖化血紅蛋白高于非肌少癥病人。另有研究表明，高血糖是導致肌肉力量持續下降，發生肌少癥的重要危險因素[26]，這可能與高血糖導致的炎癥反應有關。老年糖尿病病人因胰島細胞功能明顯下降，血糖水平波動較大，肌少癥的發病率也較高。糖尿病病人有效控制血糖能延緩其并發癥包括肌少癥的發生或進展。

3.4 內臟脂肪水平 陳月等[27]對住院2型糖尿病病人的研究發現，糖尿病病人內臟肥胖是肌少癥發生的危險因素。日本的一項對住院的183名2型糖尿病病人的研究也表明，內臟脂肪大量堆積的病人肌肉質量顯著低于無內臟脂肪堆積的病人[28]。

3.5 糖尿病相關并發癥 糖尿病病人隨著病程的延長，以及體內出現各種代謝紊亂，容易導致糖尿病相關的并發癥，主要包括微血管病變、大血管病變以及神經病變。Fukuda等[29]對日本316例2型糖尿病病人進行的一項橫斷面研究發現，與無視網膜病變的糖尿病病人相比，并發視網膜病變的糖尿病病人肌肉減少癥的患病率顯著增加，肌肉質量下降的風險也顯著增加。張欣欣等[30]對469例糖尿病病人的研究發現，合并周圍神經病變的糖尿病病人更容易發生肌量減少的風險。有研究表明糖尿病性神經病變與肌少癥的發生顯著相關，可能的機制與糖尿病病人運動神經傳導受損，運動神經傳出減慢或消失導致遠端骨骼肌無力和肌肉萎縮有關[31]。此外，一項Mata分析顯示，糖尿病性腎病病人由于機體蛋白的丟失，機體處于長期負氮平衡狀態，導致肌肉質量的降低，增加了肌少癥的發病風險[32]。

4 糖尿病合并肌少癥發病機制

基于肌少癥與糖尿病發病機制之間的密切關系，肌少癥既可以是糖尿病發病帶來的后果，也可以是促發糖尿病發病的原因。肌少癥可能因為肌肉質量降低而改變了葡萄糖的處理，以及通過肌間和肌內脂肪組織堆積使得局部炎癥增加，促進了糖尿病的發生和發展。這里我們著重闡述糖尿病發病帶來肌少癥發病的相關機制。

4.1 胰島素抵抗 胰島素抵抗是糖尿病發生的病理生理基礎，由于胰島素能夠促進肌肉蛋白合成，抑制蛋白質分解，在蛋白質合成的各個環節發揮作用；胰島素抵抗會造成肌肉內蛋白質合成及降解失衡，使得糖尿病病人肌肉含量下降，糖尿病病人體內的胰島素抵抗，隨著年齡增加越來越嚴重，加速了肌肉含量的下降。此外，胰島素抵抗會引起鈣的攝取障礙，影響肌肉收縮，這些都增加了糖尿病病人發生肌少癥的風險[33]。

4.2 代謝紊亂 糖尿病是一種慢性代謝性疾病，病人體內存在的糖代謝紊亂會加速分解代謝，促進肌肉蛋白的分解，導致細胞能量利用不足，進而引起肌肉力量下降和肌肉含量減少[34]。長期處于高血糖狀態的糖尿病病人不僅存在糖代謝紊亂，還會引起蛋白質、脂類等代謝紊亂，蛋白質、脂類代謝紊亂會在肌肉組織及其他組織中產生較高水平的糖基化終末產物(AGEs)。AGEs與細胞受體(RAGE)結合，在單核巨噬細胞及內皮細胞表面表達，使細胞及組織破壞，骨骼肌與軟骨中會有更多AGEs沉積。骨骼肌中AGEs水平增高，容易導致病人握力降低，步行速度減慢[35]。

4.3 慢性炎癥、線粒體功能受損 影響糖尿病發生、發展的因素，也會影響肌肉內蛋白的合成、分解，使得ATP合成障礙，造成對骨骼肌的損害，從而增加肌少癥的發生概率。

5 糖尿病合并肌少癥干預方法和效果

對于糖尿病合并肌少癥病人而言，其干預目的除了和單純肌少癥病人一致外，還包括對糖尿病的控制。因此，其干預方法可以說是肌少癥與糖尿病治療方法的綜合。關于糖尿病治療方法，目前已經比較成型，也有較多的研究。這里我們著重介紹針對肌少癥的有效干預方法以及在糖尿病病人中使用這些干預方法應該注意的方面。

肌少癥目前的干預方法包括藥物和非藥物干預，非藥物干預以運動和營養干預為主。藥物干預方面并無特殊有效的藥物。臨床上目前使用的藥物以改善肌肉質量，延緩肌少癥發展為主，如睪酮、血管緊張素轉化酶抑制劑、生長激素類藥物等。運動結合營養干預已被證實能有效預防或治療肌少癥[36]。

5.1 運動干預 目前已有研究表明，有氧運動和阻力運動訓練都被證明可以防止隨著年齡的增長肌肉質量和力量的下降[37]。盡管有氧運動導致肌肉體積增加的效果甚微，但它能較好地改善心血管健康和活動耐力，同時可以減少體脂肪，包括肌內脂肪和肌間脂肪，從而提高肌肉相對身體的比重[38]。阻力運動訓練針對增加肌肉體積和力量作用較為顯著，且可以加速2型糖尿病病人血糖代謝，有效地控制血糖水平，延緩肌少癥的發展[39]。汪亞男等[40]利用彈力帶對60名老年2型糖尿病合并肌少癥病人進行了為期12周的彈力帶抗阻運動干預，結果顯示彈力帶抗阻運動能夠有效改善病人的肌肉力量和功能，改善病人血糖控制水平。對于糖尿病病人的運動應個體化，選擇合適的運動方式，在做好安全防護的前提下進行運動，使血糖得到良好控制而不發生低血糖，從而改善肌肉質量、力量和功能。

5.2 營養干預 營養治療是糖尿病治療的基礎，營養攝入不足是肌少癥發生的重要危險因素。糖尿病病人常因糖尿病飲食不合理或控制血糖等原因，更容易發生營養不良。何清華等[41]對北京市652例糖尿病病人進行調查發現，合并肌少癥病人與非肌少癥病人相比營養狀態更差,同時存在膳食營養攝入不均衡,蛋白質攝入尤其是優質蛋白質的攝入偏低。一項Meta分析指出在飲食結構多樣、均衡的情況下，建議每周吃4次或5次肉，每次肉類食用113 g，其中包含30 g蛋白質，可明顯改善蛋白質合成代謝，提高肌肉質量[42]。Yang等[34]發現每日攝入1.0 g/kg蛋白質有助于維持老年女性糖尿病病人的肌量。老年研究工作組建議，65歲以上的老年人每日蛋白質飲食攝入量為1.0～1.2 g/kg，以保證機體對能量和蛋白質的需求[43]。其中富含亮氨酸的蛋白質可對抗肌肉的丟失，促進肌肉蛋白代謝平衡，減緩肌少癥的發展。Kobayashi[44]研究同樣表明，長期攝入富含亮氨酸的必需氨基酸可以增加老年人的骨骼肌質量、力量和步行速度。張恬等[22]對280例老年糖尿病病人與258名健康老年人的研究發現，糖尿病合并肌少癥組維生素D缺乏。一項關于維生素D與肌力和肌量的隨機臨床研究顯示，65歲以上的老年人普遍缺乏維生素D，補充維生素D有利于改善維生素D缺乏引起的肌力下降，但效果不明顯[45]。

綜合目前的研究結果來看，抗阻訓練和營養補充是延緩肌少癥有效的方式。對于糖尿病病人而言，在進行運動鍛煉和營養補充干預階段，在運動方式各要素方面的考慮以及營養補充的具體方法上，需要注意同時符合糖尿病治療方法和原則，不宜使用有沖突的方法。在營養干預方面應遵循糖尿病防治指南要求進行，保證營養攝入的均衡與充足，避免發生營養不良，同時又能使血糖控制良好。在運動干預方面，遵循個體化，在保證病人運動安全的基礎上，選擇合適的有氧運動和抗阻運動方式，達到指南規定的運動量，同樣起到很好的控制血糖作用和提高病人肌肉量和肌力的效果。

6 小結

肌少癥是在人體衰老過程中極易發生的疾病，表現為全身的肌肉質量、力量和身體功能的下降，從而導致了跌倒、身體殘疾等不良事件的發生。糖尿病與肌少癥兩者之間關系密切，兩者在相互影響因素、發病機制存在很多共同點，嚴重影響了糖尿病病人的預后和生活質量。因此，在糖尿病病人中及早篩查肌少癥，并盡早進行干預有著非常重要的臨床意義。