炎癥性貧血的治療進展

滕廣帥，白潔

（天津醫科大學第二醫院血液科，天津 300070）

炎癥性貧血（AI）又稱慢性病貧血（ACD）[1]，發病率僅次于“缺鐵性貧血”（IDA），是在感染、炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病等原發疾病基礎上出現的慢性貧血[2]，因其病理生理機制與炎癥因子參與有關，故稱為AI。AI發病率高且嚴重影響患者生存及生活質量，中西醫治療AI取得一定療效，但仍存在一定局限性。文章通過研究分析國內外相關文獻，從西醫和中醫的角度對AI的治療進展進行綜述。

1 西醫治療

1.1 西醫傳統治療 1）AI治療的關鍵是對因治療，當原發病得到有效控制時，貧血往往隨之改善，但腫瘤、自身免疫病等多種疾病并不能根治，因此探索AI治療異常重要。2）Gill等[3]在2001年報道輸血可以增加心肌梗死合并貧血患者的生存率，但輸血導致高鉀血癥和心力衰竭的風險增加。Busti等[4]報道輸血可能增加腫瘤患者病死率。3）補鐵是AI治療的重要部分，Busti等[4]研究表明，靜脈補鐵可以降低輸血率，但Zoller等[5]研究發現靜脈補鐵可能引起低磷血癥，并發6H綜合征（高FGF23、高磷尿、低磷血癥、低維生素D、低鈣血癥和繼發性甲狀旁腺功能亢進）。4）Tonia等[6]研究顯示，應用促紅細胞生成刺激劑（ESA）可以使紅細胞輸注減少35%，但應用ESA治療的安全性需要關注；進行薈萃分析發現應用ESA治療腫瘤患者，總生存率降低1.05倍，血栓發生風險增加1.52倍，高血壓風險增加1.3倍，出血風險增加1.21倍。也有研究顯示應用ESA會增加慢性腎臟疾病（CKD）患者心血管事件和病死率。ESA是否促進腫瘤增長存在爭議，有研究顯示腫瘤組織促紅細胞生成素（EPO）受體信使RNA及蛋白質的表達可能促進腫瘤細胞增殖，但因其缺乏正常對照而受到質疑。Pradeep等[7]發現EphB4（一種Epo受體，并非經典EpoR）通過STAT3觸發下游信號促進重組人促紅細胞生成素誘導的腫瘤生長和進展。

1.2 西醫治療進展

1.2.1 低氧誘導因子（HIF）穩定劑 HIF是一種調節EPO合成并介導細胞適應缺氧的轉錄因子[8-10]，Mastrogiannaki等[11]研究發現HIF通過EPO介導的紅細胞生成抑制鐵調素（Hepcidin）表達，應用脯氨酸羥化酶抑制劑穩定HIF，促進內源性EPO產生，降低Hepcidin水平，增加腸道鐵吸收及巨噬細胞釋放貯存鐵促進紅細胞生成是治療AI的新興策略[12-13]。目前已知的低氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑（HIF-PHI）在臨床試驗階段對CKD貧血的治療效果顯著。羅沙司他已在中國上市，治療CKD合并腎性貧血患者時能降低Hepcidin水平，提高鐵利用率，有效改善貧血[14-16]，HIF激活通過改善糖脂代謝和降低血壓有助于心血管保護[17]，其安全性優于傳統ESA。因此，HIF-PHI可能是AI的潛在治療藥物，但廣泛應用于CKD以外的疾病引起的AI還需要大規模基礎和臨床試驗證實安全性和有效性。

1.2.2 靶向促炎因子-鐵調素-膜鐵轉運蛋白軸治療 “Hepcidin-膜鐵轉運蛋白軸”是調節人體鐵代謝的關鍵信號通路。在感染、腫瘤、自身免疫等炎癥狀態下，白介素（IL）-6與肝細胞表面的IL-6受體結合，通過JAK-STAT3途徑刺激Hepcidin表達[18]。Hepcidin通過增加肝細胞和巨噬細胞表面二價金屬轉運蛋白（DMT-1）使鐵進入細胞內，同時Hepcidin與巨噬細胞鐵轉運蛋白結合，抑制腸上皮細胞對鐵攝取和巨噬細胞對鐵的釋放，增加鐵利用。

目前基于AI病理生理學特征以及網狀內皮系統中鐵滯留和Hepcidin的核心作用，拮抗Hepcidin功能成為AI的新型治療方法。治療措施主要為靶向炎癥因子-Hepcidin-膜鐵轉運蛋白軸治療[19]。Kurzrock等[20]研究報道Siltuximab（人-鼠嵌合的IL-6單克隆抗體）在Castleman病I期臨床試驗中明顯降低Hepcidin水平，一半以上患者貧血有所改善。Xin等[21]研究表明硫化氫（H2S）通過抑制JAK2-STAT3活化，抑制Hepcidin生成，表明抑制JAK2-STAT3通路也有助于治療AI，但目前上市的JAK-STAT抑制劑蘆可替尼因其脫靶效應限制了在AI中的應用。動物研究中人源化鐵調素單克隆抗體Ab12B9m在體外和體內均顯示中和Hepcidin，且與ESA聯用時可以改善小鼠貧血[22-24]。最近一項研究結果顯示完全人源化Hepcidin單克隆抗體LY2787106治療腫瘤合并AI在給藥后24 h內可以增加血清鐵濃度和轉鐵蛋白飽和度[25]。當Hepcidin效應結合位點被阻斷時，CKD患者血清鐵濃度、轉鐵蛋白飽和度以及血紅蛋白均增加[26]。新型治療方法極具前景[27]，靶向促炎因子-Hepcidin-膜鐵轉運蛋白軸治療的安全性和有效性需進行大規模臨床試驗觀察和證實。

2 中醫治療進展

中醫治療AI，早期以健脾補腎、益氣活血為主，中后期則在補虛的基礎上，攻補兼施，標本兼顧，治療上采用燥濕化痰、清熱解毒、活血通絡等法，做到“補虛”與“療疾”并行，“扶正”與“祛邪”兼施。此外，若濁毒阻滯三焦，則應通利三焦，以備血生[28]。

2.1 益氣補中，理氣健脾 鄭秦等[29]研究發現異功散對炎癥反應有明確的抑制作用，可以促進AI小鼠脾組織結構中受損線粒體的修復或清除，異功散治療AI能改善小鼠貧血癥狀。異功散益氣補中，行氣化滯，以“運脾”之法改善貧血癥狀。

2.2 調養五臟，重心脾腎 由于脾陽與心火密切相關，若心脾同治，則血脈充則心神可養，脾氣旺則血有所攝。王富儷等[30]運用加味歸脾湯聯合EPO治療腫瘤合并AI，有效改善患者貧血。也有研究表明，運用加味歸脾湯治療腎性貧血療效顯著[31]。

對于脾腎陽虛的患者，若健脾溫腎，則溫腎陽以補脾土，先后天相互滋生，如環無端。劉文禹[32]的臨床研究中表明歸脾湯合二至丸對系統性紅斑狼瘡合并AI療效顯著，能有效改善貧血癥狀，Hb水平有明顯提高。王齊龍等[28]運用益腎化濁生血方，即右歸丸合實脾飲加減治療脾腎陽虛兼濕濁證CKD患者貧血的療效顯著，還能有效改善腎功能。姚金虎[33]運用生血丸聯合EPO治療脾腎兩虛證腫瘤相關性貧血與單純應用EPO相比，能有效改善患者貧血癥狀、降低IL-6水平、改善中醫證候。

2.3 益氣養血，固本培元 歸芍六君子湯、圣愈湯、歸脾湯等補益劑通過顧護脾胃，滋腎健脾，補血和血，斡旋中土，令氣血生化有源，在臨床中改善貧血取得了顯著的療效[34-35]。趙曉晴等[36]對腫瘤相關性貧血的中醫用藥采用聚類分析顯示，臨床常用四物湯、六君子湯、雞血藤湯氣血同補，填精補髓，還常用阿膠與鹿角膠相配，陰陽同補以增強補血之力。而余承惠教授[37]認為養血治療應側重于活血涼血兼以養血，以平補輕補為主，血肉有情之品用量不宜過大，以免滋膩太過。梁海航[38]臨床研究發現，運用加味八珍湯治療氣血兩虛型CKD4期患者貧血療效顯著，同時可以減少EPO用量。

2.4 益腎降濁，化瘀解毒 AI后期宜在補益脾腎，益氣養血的基礎上，配合利濕泄濁、活血祛瘀、清熱解毒等治法，以期邪去正安。任海燕等[39]研究發現運用益腎降濁湯治療CKD引起的貧血，能下調患者Hepcidin水平，有效改善貧血癥狀[39]。王齊龍等[28]為益腎降濁，加入了蒲公英、熟大黃以清泄濁毒，大黃、厚樸以輕下，促進濁毒之排出。趙曉晴等[36]分析腫瘤相關性貧血的中醫用藥顯示，其高頻中藥除補虛藥外，多為化瘀、滲濕藥。對于血瘀甚者加紅花、桃仁；濕濁甚者加半夏、薏苡仁、茯苓；寒濕甚者加附子、干姜；濕熱甚者加黃柏、梔子；痰熱甚者加膽南星、竹茹、冬瓜子等。但由于AI患者正氣不足，藥物不宜過于峻烈，如附子辛溫燥濕效過強，應盡量少用[37]。

3 展望

AI是一種常見的臨床疾病，影響全球超過十億人口，但原發疾病的復雜性使得輸血治療、ESA治療及補鐵等傳統對癥治療手段存在局限性。隨著對AI發病機制研究的不斷深入，西醫的一些新型藥物包括HIF穩定劑，靶向促炎因子-Hepcidin-膜鐵轉運蛋白軸等治療不斷涌現并逐步走向臨床，有研究顯示新型藥物可能給AI治療帶來曙光，但仍面臨巨大挑戰。

近年來隨著中醫對本病病因病機研究的不斷深入，通過辨證論治治療各個證型AI，根據患者證型不同給予不同的方劑，能夠有效改善脾腎、骨髓功能，療效顯著且無明顯的不良反應。但中藥及其組方的藥理作用機制還需要大量的數據支撐。在西醫新藥探索中參考中醫“標本兼顧”的原則，在中醫方劑應用時加強藥理機制研究，中西醫結合優勢互補治療AI，有效結合AI的中西醫發病機制，系統探索中西醫結合治療本病的療效機制，在不同原發疾病中尋找規律及治療方法是研究者未來努力的方向。