幽門螺桿菌感染與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

鄭洋 任潔

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)是引起胃部疾病的常見病原菌,Hp 感染在全球廣泛分布,多國感染率達(dá)50%［1］。Marshall［2］首次分離培養(yǎng)出Hp 并證實(shí)了Hp 感染與消化性潰瘍有關(guān)。除此之外,研究表明Hp 感染在胃外存在潛在影響因素,包括神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚病學(xué)、血液學(xué)、心血管、代謝和肝膽疾病等［3］。其中,Hp 感染和心血管疾病的關(guān)系引起了研究人員的廣泛關(guān)注。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是心血管疾病的主要原因［4］。本文概述了Hp 感染與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 Hp 感染與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

大量研究結(jié)果表明,Hp 感染與動(dòng)脈粥樣硬化存在關(guān)系。Sun 等［5］對1992～2014 年發(fā)表的研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和meta分析,綜合結(jié)果顯示,Hp感染增加了動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn),尤其在患病早期。Wang 等［6］從臺(tái)灣2000～2011 年的數(shù)據(jù)庫中隨機(jī)選擇了100 萬例患者,通過回顧性研究發(fā)現(xiàn),早期根除Hp后動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率有下降的趨勢,且冠心病和死亡的復(fù)合終點(diǎn)顯著下降,提示根除Hp 與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在正相關(guān)。Fang 等［7］對過去一些研究進(jìn)行了meta 分析,包括了7522 例病例和8311 例對照組,分析結(jié)果表明Hp 感染與動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),特別是在發(fā)展中國家。

2 Hp 感染影響動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制主要包括慢性炎癥、脂質(zhì)滲入、內(nèi)皮損傷及動(dòng)脈中膜增生等。此外,許多研究表明,高脂血癥、糖尿病和糖耐量異常、血漿高同型半胱氨酸等是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素［8］。

2.1 Hp 感染與免疫反應(yīng)和慢性炎癥 在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展中,感染和炎癥標(biāo)志物扮演著舉足輕重的角色［9］。慢性感染釋放細(xì)胞因子,激活白細(xì)胞。細(xì)胞因子通過其同源受體,以及Toll 樣受體(TLR)促進(jìn)參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的細(xì)胞的激活。活化的白細(xì)胞還可以制備炎癥介質(zhì),這些介質(zhì)可以增強(qiáng)病變部位細(xì)胞的動(dòng)脈粥樣硬化功能。細(xì)胞因子通過白細(xì)胞介素-6(IL-6)引起急性期反應(yīng),在該反應(yīng)過程中纖維蛋白原可以增加凝血能力,纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)影響纖維蛋白溶解,從而加速血栓形成,阻礙血栓溶解［10］。

研究發(fā)現(xiàn),Hp 中存在一種分子量為128 kDa 的免疫顯性抗原。該分子具有較高的免疫原性和細(xì)胞毒性,因此被命名為細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(CagA)抗原。臨床試驗(yàn)顯示,相關(guān)抗體滴度升高與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病患者后續(xù)缺血性事件的較高發(fā)生率顯著相關(guān)［11,12］。

Hp 在胃黏膜內(nèi)可以引起慢性炎癥,而炎癥的全局性作用可能與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制有關(guān)［3］。由于Hp 定植的胃上皮發(fā)生了改變,細(xì)菌抗原通過病原體識(shí)別受體與免疫細(xì)胞接觸,誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的釋放。此外,Hp 的可溶性抗原可以進(jìn)入循環(huán),從而引起全身免疫反應(yīng)［13］。Hp 脂多糖(LPS)可能影響Hp 感染時(shí)臨床結(jié)局［14］。TLR4 介導(dǎo)天然免疫,可以識(shí)別Hp 細(xì)菌壁中的脂多糖,并與之結(jié)合,激活胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路,產(chǎn)生多種炎癥因子,加重炎癥反應(yīng),促進(jìn)粥樣斑塊的形成［15］。對比Hp 感染患者與未感染患者的血清可觀察到,感染患者局部和全身多種炎癥因子,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6 以及腦鈉肽(BNP)升高［11,16,17］。患者血清中中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率和血小板與淋巴細(xì)胞比值升高也提示Hp感染與炎癥顯著相關(guān)［18,19］。Oshima 等［20］的回顧性研究結(jié)果表明,慢性Hp 感染可能是日本受試者血清C 反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高的原因,CRP 水平升高作為全身炎癥的敏感標(biāo)志物,支持炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中起重要作用的假設(shè)［21］,為Hp 感染和動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加之間的聯(lián)系提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

另一種被提出的機(jī)制是分子模擬,來自Hp 的熱休克蛋白60 (Hp-HSP60)可與內(nèi)源性HSP60 發(fā)生交叉反應(yīng),引起Th1 淋巴細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng),導(dǎo)致內(nèi)皮損傷［22］。Okada 等［23］的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明免疫球蛋白G(IgG)抗Hp-HSP60 Abs 與抗人IgG 抗人HSP60［Hu-HSP60(w)］交叉反應(yīng)是與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的獨(dú)立診斷標(biāo)志物。在該免疫過程中,T 細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮遷移增加,啟動(dòng)內(nèi)膜的炎癥過程,抗人HSP60 自身抗體加速并使疾病永久化［24］。一些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),使用Hp-HSP60進(jìn)行主動(dòng)免疫或用抗生素根除Hp 的皮下免疫可顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［25］。

2.2 Hp 感染與內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮在維持血管穩(wěn)態(tài)中起主要作用,內(nèi)皮受損可能導(dǎo)致功能完整性失調(diào)而引起功能障礙。內(nèi)皮功能障礙通常導(dǎo)致張力增加,血管壁重塑,血管炎癥,血小板粘附和聚集,均可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展［26］。因此,血管內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的早期特征［27］。

Liang 等［28］的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Hp 感染患者頸部血管斑塊形成高于非感染人群1.4 倍。其可能機(jī)制是Hp 直接侵入血管,加速血管平滑肌細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,促進(jìn)血栓形成。大量研究顯示,Hp 侵入血管與細(xì)胞毒素有關(guān)。CagA 抗原陽性的Hp 能夠產(chǎn)生和釋放CagA 毒素,破壞上皮細(xì)胞囊泡運(yùn)輸和自噬途徑,增加細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性［29］。Xia 等［30］的研究證實(shí)了CagA+Hp 感染患者和小鼠的血清中存在含CagA 的外泌體,驗(yàn)證了Hp 感染可能通過外泌體介導(dǎo)的機(jī)制損害內(nèi)皮功能的假設(shè)。除CagA 毒素以外,Hp 還能分泌一種形成液泡的細(xì)胞毒素(VacA),它與粘附蛋白粘附在表面上皮上,導(dǎo)致液泡化。液泡形成細(xì)胞毒素通過線粒體膜的孔隙形成和凋亡誘導(dǎo)宿主細(xì)胞死亡［31］。Ki 等［32］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),心房顫動(dòng)與VacA 抗體水平升高相關(guān),證實(shí)了VacA 毒素能對心血管內(nèi)皮造成損傷。

除細(xì)胞毒素以外,氧化應(yīng)激也是內(nèi)皮損傷的重要危險(xiǎn)因素。Nazligul 等［33］的研究結(jié)果表明,在Hp 感染的患者中,根除治療可能對氧化應(yīng)激和髓過氧化物酶活性產(chǎn)生影響,而髓過氧化物酶活性是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要生物標(biāo)志物。

膠原蛋白在維持成熟血管完整性和促進(jìn)血管生成方面也起著關(guān)鍵作用［34］,膠原蛋白異常增殖可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Hp 脂多糖的血管內(nèi)皮細(xì)胞在治療48 h 后重建活力,并且與膠原蛋白Ⅰ釋放到培養(yǎng)基中平行［35］。Li 等［36］表明,脂多糖可以導(dǎo)致成纖維細(xì)胞中TLR4 途徑的激活,TLR4 通過調(diào)節(jié)核因子κB(NF-κB)途徑參與膠原Ⅰ的表達(dá),從而干擾內(nèi)皮正常功能。

2.3 Hp 感染與血脂異常和肥胖 脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素。總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)增高,相應(yīng)載脂蛋白B(ApoB)增高；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)減低、載脂蛋白A(ApoA)降低均被認(rèn)為是危險(xiǎn)因素,但目前最肯定的是LDL-C 的致動(dòng)脈粥樣硬化作用［37］。

Hp 可影響血脂水平［38,39］,Laurila 等［40］的研究證實(shí)慢性感染可能以增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的方式改變血清脂質(zhì)譜,Hp-血清學(xué)陽性組血脂異常患病率明顯高于Hp-血清學(xué)陰性組［41］。Hp 感染者TC、TG 水平升高［42,43］。Li 等［44］研究發(fā)現(xiàn)Hp 感染患者的LDL-C水平高于未感染的患者,HDL-C 水平低于未感染的患者。可能是由于CagA+Hp 產(chǎn)生的CagA 毒素通過與低密度脂蛋白(LDL)受體結(jié)合來抑制LDL 攝取到細(xì)胞中,從而引起血清LDL-C 水平升高［45］。上述慢性炎癥機(jī)制提到Hp 感染時(shí)細(xì)胞因子TNF-α 會(huì)升高,而TNF-α 可以抑制脂蛋白脂肪酶,使脂質(zhì)從組織中調(diào)動(dòng)［46］,導(dǎo)致血清HDL-C 降低［47］。Hp 感染與HDL-C/TC 比值降低、ApoA 降低和ApoB 升高顯著相關(guān)［48］。Adachi 等［49］的研究表明,成功根除Hp 可能對脂質(zhì)代謝產(chǎn)生有利影響,這種治療導(dǎo)致的血脂水平變化對動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和心血管疾病的發(fā)生有抑制作用。

另外,Hp 可以誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化,使LDL-C 氧化修飾成低密度脂蛋白膽固醇(oxLDL-C)［50］,引起內(nèi)皮損傷,進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

眾所周知,體重增加是血脂水平惡化的危險(xiǎn)因素［51］。Xu 等［52］對中國人群的橫斷面研究表明,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與Hp 感染呈顯著正相關(guān)。Hp 感染可能是肥胖的危險(xiǎn)因素之一。以色列的一項(xiàng)235107 例患者的研究表明,在調(diào)整了多個(gè)協(xié)變量后,Hp 陽性與BMI或超重/肥胖呈正相關(guān)［53］。與此同時(shí),現(xiàn)在普遍認(rèn)為肥胖也是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一［37］。因此,Hp感染可能通過引起機(jī)體BMI 升高或超重/肥胖而直接或間接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

2.4 Hp 感染與血糖代謝異常 相比于非糖尿病者,糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率高出數(shù)倍,且病變進(jìn)展迅速［37］。而現(xiàn)有的一些研究發(fā)現(xiàn)Hp 感染可以導(dǎo)致糖尿病發(fā)病率增加［54］,且二者呈正相關(guān)［55］,Hp CagA+菌株可使人易患2 型糖尿病［56］。Jeon 等［57］研究證實(shí),血清Hp 陽性的患者在任何時(shí)候都比血清陰性者患糖尿病的可能性高2.7 倍。另外,Hp 感染對葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)具有協(xié)同作用［54］。Hsieh 等［58］研究發(fā)現(xiàn),Hp 陽性組血清糖化血紅蛋白(HbA1c)水平明顯升高。與此同時(shí),長期Hp 感染與胰島素分泌減少具有顯著相關(guān)性。

近年來的研究認(rèn)為,胰島素抵抗(IR)與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生關(guān)系密切［37］。而Hp 感染與IR 水平升高具有相關(guān)性［59］。相比于非Hp 感染人群,Hp 感染人群患代謝綜合征或IR 的風(fēng)險(xiǎn)高31%［55］。感染可能通過以下幾種機(jī)制引起胰島素抵抗：①Hp 與腸道微生物群之間存在持續(xù)的串?dāng)_,與腸道炎癥有關(guān)［60］,而腸道微生物的失調(diào)在引發(fā)肥胖、IR 和其他代謝紊亂方面起著至關(guān)重要的作用［61］；②Shiotani 等［62］的研究發(fā)現(xiàn),Hp陽性對照組血漿胃饑餓素(ghrelin)濃度明顯低于陰性對照組,而低ghrelin 與2 型糖尿病、胰島素濃度、胰島素抵抗和血壓升高獨(dú)立相關(guān)［63］；③Hp 的脂多糖可能激活TLR,觸發(fā)一連串反應(yīng),導(dǎo)致促炎分子的釋放,干擾葡萄糖和胰島素的代謝調(diào)節(jié),進(jìn)而產(chǎn)生胰島素抵抗［64］；④炎癥細(xì)胞因子可引起胰島素受體底物(IRS)的磷酸化,進(jìn)而阻止IRS與胰島素受體的相互作用,影響胰島素的功能［65］；⑤氧化應(yīng)激增加也可能與IR 有關(guān)［66］。Dogan 等［67］的研究表明,根除Hp 的治療對葡萄糖濃度正常的患者的IR 有益。

2.5 Hp 感染與血漿高同型半胱氨酸 作為甲硫氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物,高同型半胱氨酸約占動(dòng)脈粥樣硬化總風(fēng)險(xiǎn)的10%［68］。而有些研究發(fā)現(xiàn),Hp感染影響機(jī)體血清同型半胱氨酸水平,持續(xù)感染可導(dǎo)致同型半胱氨酸升高［69-71］。維生素B12(Vit B12)、葉酸參與同型半胱氨酸的甲基化過程,維生素B6參與同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)硫過程。因此,維生素B12、葉酸和維生素B6的缺乏被認(rèn)為是血清同型半胱氨酸增高的最常見原因［72］。食物中的維生素B12與蛋白結(jié)合,經(jīng)胃酸和胃蛋白酶消化,與蛋白分離,隨后依次分別與胃黏膜壁細(xì)胞合成的R 蛋白和內(nèi)因子(IF)結(jié)合,參與完成維生素B12的吸收過程［37］。相關(guān)研究表明,Hp 感染引起的免疫反應(yīng)會(huì)對胃黏膜造成損傷［73］,從而引起胃蛋白酶原和胃酸產(chǎn)生障礙,進(jìn)而影響維生素B12的吸收,而維生素B12的缺乏會(huì)導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥［72］。另外,大量研究表明Hp 感染會(huì)影響鐵、維生素B12、葉酸、維生素B6及維生素C 的吸收［74,75］,也會(huì)引起血漿同型半胱氨酸水平的升高。

綜上所述,Hp 感染與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān),Hp 感染可能通過引起機(jī)體免疫反應(yīng)與慢性炎癥、內(nèi)皮功能障礙、血脂異常與肥胖、血糖代謝異常及血漿高同型半胱氨酸等機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。從本課題目前搜集到的資料來看,Hp 感染引起動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制種類繁多,具體機(jī)制尚不十分明確,需要大量大樣本縱向隨訪研究以進(jìn)一步得到更為準(zhǔn)確的結(jié)論,從而為動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防、監(jiān)測與治療提供一個(gè)新思路。