經導管主動脈瓣置換術后亞臨床瓣葉血栓的研究進展

李子昂綜述,吳永健審校

經導管主動脈瓣置換術（TAVR）已成為外科中、高手術風險及禁忌證患者的標準治療方法，并逐漸向外科低手術風險、相對低齡的患者拓展[1-3]。隨著適應證不斷拓寬，TAVR 生物瓣的耐久性仍然是一個非常重要的問題。影響瓣膜耐久性的一個很重要的因素是臨床瓣葉血栓（clinical leaflet thrombosis，CLT）。近年來，隨著影像學水平的提高，不伴跨瓣壓差改變的亞臨床瓣葉血栓（subclinical leaflet thrombosis，SLT）引起越來越多的關注。

1 SLT 的由來及背景

SLT 的發現最早始于2013 年，一位86 歲的TAVR 患者術后第7 天CT 檢查顯示生物瓣瓣葉尖部呈現新月形、低衰減的特征，瓣葉運動受到限制[4]。2015 年，一項關于TAVR 瓣膜功能評估的隨機對照研究（PORTICE IDE 研究）和兩項TAVR 注冊研究（SAVORY 研究和RESOLVE 研究）先后描述了SLT的影像學特征[5]。相較于CLT 患者，SLT 患者的跨瓣壓差是正常的，瓣葉表面僅覆蓋一層薄薄的血栓，伴或不伴瓣葉運動障礙，無臨床癥狀和體征[6-7]。隨著SLT 的發現，SLT 是否為CLT 的早期表現[8]，是否會對瓣膜血流動力學產生影響，是否會影響患者的遠期預后，以及是否可以進行抗凝治療或預防[9]，這些問題一經提出，便受到學術界的廣泛關注[5，10-11]。

2 SLT 的診斷方法及定義

多排螺旋CT（multidetector computed tomograhy，MDCT）和經食道超聲心動圖（TEE）已被用于SLT的評估，目前也是診斷SLT 的金標準[12]。相較于TEE，MDCT 的空間分辨率更高，結果可靠性更好，因此大部分研究選擇CT 作為診斷SLT 的主要手段，只有在CT 檢查受限或者成像不理想的情況下，才考慮使用TEE 進一步檢查[13]。

SLT 的標準MDCT 影像學評估流程包含瓣葉厚度評估和瓣葉運動功能評估[12]。首先要對SLT 的瓣葉厚度進行評估，典型的影像學特征是在心臟舒張期，瓣葉相互融合，瓣葉主動脈側低衰減密度增厚（hypo-attenuating leaflet thickening，HALT），低衰減區域位于瓣葉的外周和基底部，并不同程度地延伸到生物瓣小葉的中心區域。HALT 在收縮期和舒張期均可見，呈楔形或半月形陰影。Midha 等[14]研究了一種測量HALT 厚度和橫截面積來定量判斷HALT 體積的方法，HALT 體積已經被證實與瓣葉運動功能減弱相關[15]。

瓣葉運動功能的評估將瓣葉運動功能受限（reduction of leaflet motion，RELM）的程度分為正常（無RELM）、輕度（＜50% RELM）、中度（50%～70%RELM）、重度（＞70% RELM）和停滯狀態（100%RELM）。RELM 的計算公式為心臟舒張期HALT 覆蓋的瓣葉寬度/瓣膜直徑的二分之一×100%。研究發現，在所有出現RELM 影像學特征的患者中，均有HALT 征象，提示兩者之間存在先后的因果順序，瓣葉增厚會導致瓣葉運動功能繼發性降低[16]。

CT 檢測SLT 的最佳時機尚不清楚。根據血栓發生、發展的階段，SLT 既可以發生在術后30 d 內，也可以在術后1 年才出現[16]。SAVORY 注冊登記研究表明，HALT 是一個動態變化的過程，需要開展更大樣本量、更長隨訪期的研究去了解HALT 和RELM 的自然史，來確定隨訪CT 檢查的最佳時機[6]。

目前，無論是歐洲心臟病學會還是美國心臟病學會，均不建議將CT 作為SLT 的常規術后篩查手段，主要原因是SLT 的治療獲益尚不明確。因此，對TAVR 術后患者的隨訪應側重于臨床評估與經胸超聲心動圖（TTE）相結合，當TTE 發現跨瓣壓差改變后再行CT 檢查[17]。

3 SLT 的進展、轉歸與危險因素

SLT 在TAVR 術后較為常見[18]。近期一項Meta分析共納入20 項研究（5 項隨機對照研究和15 項觀察性研究）、12 128 例TAVR 術后患者，其中合并SLT 者占15.1%[19]。SLT 的發生與發展呈現出一個動態改變的過程。在Evolut CT 亞組研究中，在未服用抗凝藥物的情況下，術后30 d 內SLT 的發生率為17.3%，1 年后上升到30.9%；術后30 d 內出現SLT的患者中，1 年后57.1%的患者瓣葉血栓自動消失；術后30 d 內未出現SLT 的患者中，1 年后21.8%發現SLT[20]。SAPIEN 3 CT 亞組研究觀察到的情況大致相同：術后30 d 內SLT 的發生率為13%，術后1 年升高至28%；在術后30 d 內出現SLT 的患者中，在未接受抗凝藥物治療的情況下，1 年后50%的患者瓣葉血栓自動消失；在術后30 d 內未出現SLT 的患者中，1 年后23%出現SLT[7]。

SLT 的危險因素主要分為兩類。第一類是與患者基本情況相關的危險因素：高齡、男性、吸煙史、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、心功能不全、未服用抗凝藥物會導致SLT 發生[16，21-22]。第二類是手術操作相關的危險因素：包括生物瓣未充分擴張、不完全貼壁、尺寸過大，瓣周漏，這些危險因素會引起瓣膜環境的血流動力學改變，進而發展為SLT[15，23-24]。

4 SLT 的臨床預后

SLT 和CLT 是一個連續的過程[25]。SLT 會導致跨瓣壓力梯度升高，隨后發展為瓣葉血栓，并發生臨床事件（如腦卒中、心力衰竭、體循環栓塞、心肌梗死）[26-27]。但目前尚不清楚SLT 與CLT 是否具有因果關系。Makkar 等[5]的研究發現，在SLT 患者中腦血管事件發生率較高，瓣葉血栓脫落可以解釋這一現象的發生，并在SAVORY-RESOLVE 注冊研究中得到了證實[6]。但包括Makkar 等[5]后續開展的隨機對照研究（PORTICO IDE）未證實這一結論。一項大規模前瞻性隊列研究顯示，在754 例接受CT檢查的TAVR 患者中，16%的患者發現SLT；平均隨訪406 d，與無SLT 的患者相比，SLT 患者中腦卒中發生率或死亡率并未升高[28]。此外，近期一項Meta 分析發現，SLT 與死亡（RR=0.77，P=0.22）和腦卒中（RR=1.81，P=0.17）均無明顯關聯[19]。考慮到目前的主要研究中位隨訪時間為12 個月，不排除更長時間隨訪可能會觀察到差異的存在。

通常，TAVR 術后患者的左心質量相較于術前會明顯下降，左心質量相較術前降低20%以上稱為心臟逆向重構，這種心臟逆向重構會改善患者的遠期預后。然而，近期有研究發現，SLT 可能會影響TAVR 患者術后心臟逆向重構的能力，進而會阻礙左心室結構向更好的方向發展[29]。因此，SLT 是否會真正影響患者的遠期預后，需要謹慎下結論。

5 SLT 的抗凝治療研究進展

雙聯抗血小板藥物似乎并不能夠阻止TAVR 術后SLT 的發生。有研究發現，與服用雙聯抗血小板治療的患者相比，服用抗凝藥物的患者中SLT 發生率較低（15% vs.4%，P＜0.0001）[6]。另有多項研究已經證實，抗凝藥物可以有效緩解SLT[5，30-31]。還有研究發現，患者在停止抗凝治療后，一半會重新出現SLT[21]。盡管抗凝藥物可以有效預防和緩解SLT，目前歐美指南依然遵循原有的推薦等級：有抗凝指征（心房顫動）且出血風險低的患者，在生物瓣膜置換術后前3 個月可以使用抗凝藥物進行治療（Ⅱb類推薦）；無抗凝指征的患者，常規使用雙聯抗血小板藥物3～6 個月（Ⅱb 類推薦）[32]。

近年來針對SLT 開展了較多的抗凝治療研究。2020 年公布的GALILEO 研究將TAVR 術后無抗凝適應證的患者分為兩組，分別給予抗凝治療（利伐沙班+阿司匹林）和雙聯抗血小板藥物治療（阿司匹林+氯吡格雷），結果顯示，與雙聯抗血小板治療策略相比，利伐沙班聯合阿司匹林的抗栓策略顯著增加全因死亡、血栓栓塞事件和嚴重出血事件的發生風險[30]，因此這項研究被提前終止，盡管在亞組分析中，抗凝治療組中出現SLT 的患者比例低于對照組。隨后，ATLANTIS-4D 研究在GALILEO 研究失敗的基礎上，調整原來利伐沙班聯合阿司匹林的抗栓策略，無抗凝治療指征的患者被1：1 隨機分成抗血小板標準治療組（雙聯抗血小板治療或單個抗血小板藥物治療）和阿哌沙班治療組，主要終點是出現SLT 的患者比例。結果顯示，阿哌沙班組主要終點的發生率顯著低于抗血小板標準治療組，但并未帶來遠期臨床獲益，可能與隨訪時間偏短有關。綜上，基于目前的研究結果，阿哌沙班尚不能替代目前TAVR 術后的標準抗栓治療方案。關于TAVR術后最佳抗栓治療方案的探索還將繼續進行。

6 總結

SLT 是TAVR 術后較為常見的影像學表現。然而，現有的研究證據表明，SLT 的存在并不會增加全因死亡和腦卒中或體循環栓塞的風險[33-34]。目前，對于SLT 的治療，沒有統一的專家共識[33]。不建議常規使用TEE 或MDCT 篩查SLT，也不建議對已發現SLT 的患者使用抗凝藥物治療。當發現患者出現SLT 時，建議縮短超聲心動圖隨訪時間，以便及時發現瓣膜血流動力學的變化[35]。在無臨床抗凝指征的情況下，不支持通過常規抗凝治療來預防SLT。對于已有抗凝指征的患者，如心房顫動、出現CLT 或與CLT 相關的臨床事件（腦卒中），應進行抗凝治療[36]。未來的研究應集中探索SLT 患者的遠期臨床預后，來判斷是否需要對SLT 進行干預治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突