蔓越莓在預防尿路感染中的研究進展

艾 吉，張江容，劉 燕，彭義娟，張 莉

尿路感染(urinary tract infection,UTI)是泌尿系統常見的感染疾病，細菌定植為其主要特征，全球每年約有1.5億人發生尿路感染[1]。2007年，僅在美國，大約有1 050萬人因UTI癥狀就診[2]，而國內相關報告顯示我國尿路感染患病率為0.9%[3]，尤其多發于20多歲的青年人及85歲以上的老年人，其中女性UTI發病率遠高于男性，約10%的女性平均每年會發生一次尿路感染。高達85%以上的尿路感染是由尿路致病性大腸桿菌(UPEC)引起，應用抗生素是預防和治療UTI的金標準(如氟喹諾酮類藥物、氨基糖苷類藥物和碳青霉烯類藥物)，但病人存在高復發率和細菌耐藥性等問題，這可能會大大加重感染病人的經濟負擔[4-6]。而近年來自然療法成為疾病預防的研究熱點，學者逐漸開始尋求其他非抗生素物質替代或減少抗生素在UIT治療中的使用[7]。在我國，幾千年來，植物常被用來治療疾病，許多植物具有抑菌和治療尿路感染的能力，其活性成分和抑菌能力各不相同，目前，已在許多植物中發現黃酮類、生物堿類、萜類等生物活性物質可以治療尿路感染，通常存在于植物的果實、花、莖、葉等部位。而作為小果實的蔓越莓為其中一種[8]。

1 蔓越莓的特征

蔓越莓(vaccinium macrocarpon)又被人們稱作小紅莓、蔓越橘等，是一種生長在灌木上的鮮紅小圓果，直徑約1 cm，重酸微甜，其生長在北半球溫帶至寒帶酸性的沼澤地和沙地土壤中，目前主要在美國東部和東北部以及加拿大大部分地區種植[9]。蔓越莓在我國以野生為主，主要分布于大興安嶺區域，2015年黑龍江撫遠市開始規模化人工種植[10]。蔓越莓具有高水分、低熱量、高纖維、多礦物質的特點，備受人們青睞，且可以提取出大量具有生物活性的植物化合物如黃酮類化合物,已經證實其對人體健康有多種功效。這些提取物具有的抗氧化性質使其具備了預防心血管疾病、延緩衰老、甚至是抗腫瘤等功能[11]。研究還發現蔓越莓的生物活性成分具有抗菌能力，可以通過阻止細菌對泌尿系統的侵入,有效預防UTI[12],且市面上已開發出含有蔓越莓相關提取物的預防保健產品。

隨著全球抗生素耐藥性和尿路感染復發率的增加促使人們探索和評估抗粘連成分的新治療策略。食用蔓越莓已被證明可有效降低女性 UTI 的發生率和嚴重程度，并防止病原菌在泌尿道中的黏附[13]。

2 尿路感染的發病機制

UTI是由多種病原體引起的，包括革蘭氏陰性菌和革蘭陽性菌以及真菌。由病原菌直接侵襲所引起的UTI又稱為單純性UTI，常見致病菌為大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、腐生葡萄球菌、糞腸球菌等[14]；由多種因素引起的UTI稱為復雜性UTI，通常與導管等醫療設備留置，尿路異常，慢性基礎病等有關，常見致病菌為大腸桿菌、腸球菌、肺炎克雷伯菌、念珠菌等[15]。在病理變化過程中，病原體黏附是UTI發病的關鍵環節，大致分為3步：黏附、入侵定植、釋放毒力因子等引起宿主體內的病理反應[16]。臨床上尿路感染按感染途徑可分為上行感染、血行感染、直接感染和淋巴道感染。上行感染為尿路感染的主要途徑，由糞源性病原體上行經尿道，借助菌毛或鞭毛定植尿道并遷移至膀胱。在女性群體中，由于其尿道短而直，且離肛門較近，故而女性的發病率高于男性。此外，妊娠期間由于女性子宮壓迫膀胱等泌尿系統的解剖變化及妊娠期婦女免疫力降低、激素水平隨妊娠出現特殊的生理改變也會增加女性對UTI的易感性[17]。

3 蔓越莓對尿路感染常見細菌的抑制作用

蔓越莓含有>80%的水、10%的果糖(葡萄糖和果糖)以及其他植物成分如花青素、類黃酮、萜類、兒茶素等，其抗菌作用早有報告[18]。蔓越莓中的花青素/原花青素生物復合物通常是有效的抗黏附化合物，體內動物實驗已經證實了蔓越莓提取物在預防尿路感染方面的突出效果，主要機制是蔓越莓降低了尿路Ⅰ型和P菌毛陽性大腸桿菌與尿道上皮細胞的黏附力，削弱了定植和隨后的感染[19]，然而尚未確定具體的體內機制來解釋蔓越莓的潛在預防作用[20]。

原花青素是蔓越莓中存在的一種物質，原花青素又稱為濃縮單寧酸,約占蔓越莓酚類總含量的63%～71%,是目前國際上公認的清除人體內自由基最有效的天然抗氧化劑，與其他漿果類水果不同的是，這些植物的原花青素都是B型連接的黃烷鍵，而蔓越莓中的原青花素含有一個或多個A型的黃烷鍵，A型的黃烷鍵能與細菌纖毛的外源性凝結素相抵觸，從而使細菌不能與細胞受體結合，通過競爭性抑制，可直接抑制大腸桿菌菌毛黏附到尿路上皮[7,21]。鑒于富含A型黃烷鍵結構原花青素成分的植物稀少，所以防止泌尿道感染可說是蔓越莓特有的，無副作用的保健功效。此外，在弱酸性條件下，亞硝酸鹽發生歧化反應生成二氧化氮(NO2)和一氧化氮(NO)，NO在體內表現出時間和劑量依賴性的抑菌活性；因此，蔓越莓或其原花青素提取物可促進酸化的亞硝酸鹽轉化為NO，從而發揮其預防UTI的作用[7]。另有研究報告原花青素還可以通過抑制炎癥級聯反應，即抑制細菌入侵的免疫反應發揮抗菌作用[12]，其中A型原花青素是抑制尿路致病性大腸桿菌生長的主要生物活性物質[22]，除原花青素外，其所含的兒茶酚、苯甲酸、香草酸等也對尿路致病性大腸桿菌有體外抗黏附作用[23]。

另外，食用蔓越莓預防UTI的機制尚未完全建立，但目前有幾個假說被普遍認可，一是其富含的原花青素可以改變UTI主要病原體UPEC對人尿道上皮細胞(HUC)黏附能力，通過改變細菌的P-菌毛結構或與細菌的P-菌毛結合，使其難以附著在尿路和膀胱的細胞上，從而隨尿液被排出體外，從而實現 UIT的預防和治療[24]；二是抑制大腸桿菌鞭毛的活性，降低細菌的整體運動能力[25]；三是蔓越莓具有毒力因子，抑制細菌的入侵[26]。

4 臨床研究結果

4.1 特定人群 蔓越莓在減少UTI方面的作用已在許多特定人群中進行了研究，包括婦女、兒童和孕婦等。一項研究顯示：在過去1年有2次或2次以上UTI發作的182名女性中，持續6個月服用500 mg/d蔓越莓后，其尿路感染顯著減少，相較于對照組首次UTI時間比較晚[27]。這與Maki等[28]的結論一致。蔓越莓不僅在婦女人群中起作用，同時也能在兒童中起作用。在另一項研究中，與對照組相比服用蔓越莓膠囊的兒童復發性尿路感染的比例顯著降低，且無副作用[29]。Wing等[30]對188名懷孕16周以下的孕婦進行了隨機對照試驗，并比較了蔓越莓汁與安慰劑的療效，結果顯示每天服用3次蔓越莓汁組有癥狀的 UTI發生率減少了41%。此外，《日本JAID/JSC感染治療指南2015版——尿路感染與男性生殖感染》中指出，絕經后婦女每天攝入65%的蔓越莓汁可以預防復發性膀胱炎。同樣，最近的2項系統評價表明，蔓越莓是預防成人UTI的有效替代策略之一[31-32]。蔓越莓產品可能對特定人群有效，且不良反應低，不會像抗生素具有細菌耐藥性的風險。然而，要提出強有力的建議，需要進行更大規模、設計良好的試驗。

4.2 聯合應用 此外，為了提高蔓越莓的功效，可以使用蔓越莓和其他具有抗菌特性的天然產品相結合。Bruyère等[33]在反復發作膀胱炎的婦女中組合使用蜂膠和蔓越莓，結果發現病人膀胱炎發作次數減少，并阻斷了上行感染，避免了進一步UTI的發生。蜂膠是一種樹脂物，由蜜蜂從植物幼芽與樹干上采集，具有抗菌、抗感染、抗腫瘤、免疫調節等作用[34]，蜂膠能夠增強蔓越莓花青素在UPEC粘連、運動和生物膜形成、鐵離子代謝和脅迫響應方面的作用[20]。Montors等[35]也在一項初步研究中證實了聯合攝入鼠李糖乳桿菌、蔓越莓和維生素C對預防復發性尿路感染的有效性。因此，聯合治療能夠成為一種有趣的新的預防復發性UTI的治療策略。

4.3 攝入方式 蔓越莓以多種制劑如果汁、片劑、糖漿、膠囊、果粉等形式發揮功能。在不同的制劑之間蔓越莓提取物濃度有所不同。將蔓越莓制成蔓越莓雞尾酒，體外研究顯示240 mL蔓越莓雞尾酒，可防止80%的大腸桿菌分離物的黏附，而且這種效果可持續攝入后10 h[36]。若以果汁形式服用進行治療，有研究指出平均每天攝入300 mL蔓越莓果汁(含36 mg原花青素)可降低UTI[37]。然而，Howell及其同事則認為，若以蔓越莓粉形式服用，每天需要72 g原花青素才能防止尿路中的細菌黏附[38]。因此，對于蔓越莓的多種攝入方式，其最佳濃度、劑量需要實踐證實[39]。

4.4 與抗生素比較的臨床證據 長期使用抗生素預防尿路感染而產生耐藥性，最近的治療方法逐漸傾向于不使用或使用非抗生素預防。蔓越莓是一個有用的替代方法,其使用不會產生其耐藥性。其中有2項研究比較了蔓越莓提取物與低劑量抗生素的功效。

在一項雙盲隨機試驗中比較了蔓越莓膠囊與甲氧芐啶磺胺甲惡唑的使用情況，抗生素預防在降低復發性UTI風險方面更有效，但其代價是增加抗生素耐藥性[40]。這也是與臨床應用抗生素治療UTI普遍存在的問題。與此同時，McMurdo等[41]比較了蔓越莓膠囊與抗生素甲氧芐啶在降低復發性UTI的治療效果，結果二者的療效幾乎是一樣的。除此之外，益生菌、雌激素、D-甘露糖等也能替代抗生素預防UTI[42]。

5 結論

抗菌藥物的使用仍是預防和治療UTI的重要措施，但隨著抗菌藥物的廣泛使用，細菌耐藥性顯著增加。現階段臨床逐漸追求非抗生素治療方案，含有多種酚類物質的蔓越莓已被廣泛推薦用于預防 UTI 和緩解不良癥狀。現有的臨床試驗支持蔓越莓產品可作為UTI抗生素治療的替代品。盡管目前仍有人認為蔓越莓的有效性取決于個體和/或病例。此外，對于蔓越莓的抗粘連活性機制尚未完全闡明，其中可能還涉及其他機制，仍需進一步研究，尤其是對蔓越莓的單一提取物的具體功效也仍需進一步探索了解。