甲狀腺功能亢進(jìn)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)的研究進(jìn)展

文 碧 向茜

昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院 云南省紅河州滇南中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南個(gè)舊 661000

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）是指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生過(guò)多甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）進(jìn)入血循環(huán)，引起全身各組織系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)的臨床綜合征，毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves'disease，GD）是其最常見(jiàn)的病因[1-2]。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞致骨脆性增加和易骨折的代謝性骨病[1]。TH、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和自身免疫在骨代謝中發(fā)揮重要作用[3]。甲亢可干擾正常骨代謝致骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng)、骨量丟失，是引起繼發(fā)性O(shè)P 的重要病因之一[4]。甲亢性O(shè)P 在不同人群研究中存在差異[5-6]，且尚無(wú)明確指導(dǎo)性治療方案。本文就甲亢性O(shè)P 的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)進(jìn)行綜述，旨在為其早期防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 甲亢致骨質(zhì)疏松的可能機(jī)制

1.1 TH 與骨質(zhì)疏松

甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR）有多種亞型，TRα1、TRβ2及TRβ1為T(mén)H 功能性受體[7]。TRα1及TRβ1廣泛表達(dá)于機(jī)體各器官組織，TRβ2則主要表達(dá)于下丘腦和垂體，參與下丘腦-垂體-甲狀腺軸（hypothalamus-pituitary-thyroid axis，HPT axis）的調(diào)控[7]。TRα1在骨組織中的表達(dá)遠(yuǎn)大于TRβ1，三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）主要通過(guò)骨細(xì)胞的TRα1介導(dǎo)骨的線性生長(zhǎng)和礦化速率，調(diào)控骨的生長(zhǎng)發(fā)育及骨量維持[7]。

體外研究表明，TH 可通過(guò)生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin like growth factor-1，IGF-1）、印 度豪豬蛋白（India hedgehog，IHH）/ 甲狀旁腺激素相關(guān)肽（parathyroid hormone related peptide，PTHrP）負(fù)反饋通路、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）和Wnt 等信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)膜內(nèi)成骨及軟骨內(nèi)成骨[8-10]。T3可通過(guò)Wnt 通路抑制劑DKK1、骨硬化蛋白的減少促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化[11]。T3可通過(guò)核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）/核因子κB 受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）信號(hào)通路促進(jìn)成熟成骨細(xì)胞-破骨細(xì)胞偶聯(lián)激活，并誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、前列腺素E2參與破骨細(xì)胞的活化[1]，但也有研究認(rèn)為T(mén)3對(duì)破骨細(xì)胞的生成是獨(dú)立于RANKL 信號(hào)的[12]。

1.2 TSH 與骨質(zhì)疏松

促甲狀腺激素受體（thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR）是一種G 蛋白耦聯(lián)受體，可通過(guò)cAMP發(fā)揮生理效應(yīng)[13]。TSHR 在軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞中均有表達(dá)[14-15]。但其對(duì)骨作用的研究結(jié)論不盡統(tǒng)一。TSH 通過(guò)TSHR 促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分化[16]。過(guò)量TSH 培養(yǎng)軟骨細(xì)胞，cAMP 活性增強(qiáng)、軟骨分化標(biāo)志蛋白和Ⅱa 型膠原表達(dá)下降[14]，提示過(guò)量TSH 抑制軟骨細(xì)胞分化。TSHR 通過(guò)與G 蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)與成骨細(xì)胞活性相關(guān)的基因IL-11、骨橋蛋白和堿性磷酸酶上調(diào)；刺激β-抑制蛋白1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及介導(dǎo)TSH、IGF-1 作用于TSHR/IGF-1 受體誘導(dǎo)人前成骨細(xì)胞分化[17]。相反，Abe等[15]發(fā)現(xiàn)TSH 下調(diào)Wnt和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)，抑制成骨細(xì)胞分化和I 型膠原的表達(dá)。然而，另一項(xiàng)研究認(rèn)為T(mén)SHR 在成骨細(xì)胞低表達(dá)及與TSH 結(jié)合能力弱，cAMP 活性低，不太可能有生理作用[18]。多數(shù)研究表明TSH 抑制破骨細(xì)胞的形成和功能。TSH 通過(guò)減弱JNK/c-jun 和NF-κB信號(hào)通路對(duì)RANKL 和TNFα 的反應(yīng)來(lái)抑制破骨細(xì)胞的形成和存活[15]。但TSHR 正常，TSH 升高1 900 倍的Pax8-/-小鼠和TSHR 無(wú)功能、TSH 升高2 300 倍的hyt/hyt 小鼠均表現(xiàn)為骨量減少，因此，HPT axis 可能主要通過(guò)T3調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育，而不是TSH[19]。

總之，TSH 在骨的作用研究結(jié)論相互矛盾，且因TH 和TSH 在體內(nèi)存在負(fù)性調(diào)控作用，TSH 對(duì)OP 的作用機(jī)制尚需更多研究闡明。

1.3 自身免疫與骨質(zhì)疏松

骨髓微環(huán)境含多種免疫細(xì)胞與骨細(xì)胞，免疫和骨骼系統(tǒng)共享細(xì)胞因子、信號(hào)分子和轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)控分子[3]。因此骨骼既屬于肌肉骨骼系統(tǒng)，也屬于免疫系統(tǒng)。但直到發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中異常表達(dá)破骨細(xì)胞分化因子RANKL，成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞參與造血干細(xì)胞的維持和調(diào)節(jié)，才逐漸形成骨免疫學(xué)說(shuō)[3]。

GD 是自身免疫性甲狀腺疾病，促甲狀腺激素受體抗體（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）為其特異性抗體[20]。TRAb 陽(yáng)性是女性O(shè)P 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前后GD 女性TRAb 濃度與骨密度（bone mineral density，BMD）正相關(guān)[20]，提示TRAb 對(duì)骨有保護(hù)作用。未經(jīng)治療的絕經(jīng)前女性GD 患者TSH刺激性抗體（TSH stimulating antibody，TSAb）組骨代謝生化指標(biāo)高于TSH 刺激阻斷性抗體（TSH stimulating blocking antibody，TSBAb）組，推測(cè)TSAb 提高骨轉(zhuǎn)換率，而TSBAb 是GD 患者骨代謝的保護(hù)因素[22]。雖尚未證實(shí)TRAb 是否獨(dú)立發(fā)揮作用，且研究結(jié)論不一，但提示GD 患者自身免疫與骨代謝存在密切聯(lián)系。

維生素D 參與調(diào)節(jié)鈣磷代謝和維持骨骼健康，也可抑制B 細(xì)胞和Th1 細(xì)胞，上調(diào)Th2 細(xì)胞活性及其分泌的細(xì)胞因子水平，抑制自身免疫反應(yīng)發(fā)生[23]。維生素D 水平與TRAb 水平負(fù)相關(guān)，維生素D 缺乏是GD的危險(xiǎn)因素，GD 也常伴維生素D 不足[24]。但兩者孰因孰果還是互為因果，其潛在機(jī)制尚需更多研究闡明。

2 臨床特點(diǎn)

2.1 臨床表現(xiàn)

適量TH 對(duì)骨骼發(fā)育、達(dá)到峰值骨量及骨量維持必不可少，但甲狀腺毒癥對(duì)骨骼發(fā)育和成人骨量維持都有不利影響[7]。青少年甲亢患者骨骼生長(zhǎng)發(fā)育加速、骨齡提前，生長(zhǎng)板過(guò)早融合，最終導(dǎo)致骨骼早期停止生長(zhǎng)、顱縫早閉、身材矮小等[4]。成年甲亢患者則通過(guò)增強(qiáng)骨吸收誘導(dǎo)骨質(zhì)丟失[4]。未及時(shí)治療的甲亢性O(shè)P患者可出現(xiàn)腰腿痛、全身痛及周身無(wú)力與酸軟等癥狀，骨骼變形如掌骨、跖骨過(guò)短，駝背、骨盆變形等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)病理性骨折[2，7]。

2.2 骨代謝生化指標(biāo)變化

甲亢時(shí)過(guò)量TH 刺激骨形成及骨吸收同時(shí)增加，且骨吸收大于骨形成，導(dǎo)致高轉(zhuǎn)換OP[4]。甲亢患者骨形成標(biāo)志物、骨吸收標(biāo)志物均顯著升高，以骨吸收標(biāo)志物升高明顯，且與TH 水平正相關(guān)[5]。提示TH 水平是甲亢患者骨轉(zhuǎn)換速率的重要影響因素。

TH 促進(jìn)骨吸收，機(jī)體動(dòng)員鈣、磷從骨釋放造成血清鈣、磷增高，PTH 及維生素D 抑制性降低，腸蠕動(dòng)加快，腸內(nèi)鈣吸收減少，尿及糞便鈣排出增加，同時(shí)過(guò)量TH 可促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，使骨基質(zhì)減少，骨礦化不足[2，25]。但鈣磷在不同研究中存在較大差異。不同病程組GD 患者血清鈣、磷顯著高于對(duì)照組，隨病程延長(zhǎng)各指標(biāo)變化更明顯[26]。甲亢患者OP 組血清鈣、磷高于骨量減少組及骨量正常組[27]。也有研究發(fā)現(xiàn)GD 患者血清鈣、磷與健康對(duì)照組無(wú)明顯差異[28]。上述研究結(jié)果差異可能與不同研究人群、患者病程、疾病嚴(yán)重程度、樣本量、研究設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及地域等有關(guān)。

2.3 骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)

不同性別及年齡人群甲亢合并OP 及骨折風(fēng)險(xiǎn)狀況差別很大。26.8%兒童和青少年GD 患者腰椎BMD Z 值低于-2.0[29]。18～65 歲甲亢患者，OP 檢出率23.3%[5]。老年男性初發(fā)甲亢患者OP 患病率35.3%及椎體骨折（vertebral fracture，VF）患病率36.2%顯著高于對(duì)照組22.4%及14.7%[30]。絕經(jīng)后女性GD 患者VF、OP 及嚴(yán)重OP 患病率分別為35%、63%及40%[6]。甲亢性O(shè)P 在老年、絕經(jīng)后女性O(shè)P 好發(fā)人群比例也明顯升高。甲亢女性BMD 顯著低于正常健康女性，且絕經(jīng)后患者降低更明顯[31]。絕經(jīng)年齡≤47 歲或月經(jīng)維持年限≤35 年的婦女OP 患病率明顯升高[32]。提示絕經(jīng)年齡及月經(jīng)維持年限也是影響OP 發(fā)生的重要影響因素。

除性別、發(fā)病年齡外，甲亢患者骨丟失程度與疾病嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間明顯相關(guān)。甲亢患者BMD 降低，與TH 水平呈負(fù)相關(guān)[28]。65 歲以上女性TSH＜0.1 mU/L 時(shí)脊柱和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)分別增加4.5 倍和3.6倍[33]。髖部骨折和主要OP 性骨折的風(fēng)險(xiǎn)隨TSH保持低水平的時(shí)間長(zhǎng)度呈指數(shù)增長(zhǎng)[34]。TSAb 陽(yáng)性率在GD 伴VF 患者100%顯著高于無(wú)VF 患者68%[6]。GD 患者BMD 隨病程延長(zhǎng)下降更為明顯[26]。因此需更關(guān)注甲亢程度重、病程長(zhǎng)及低TSH 水平患者的骨健康。此外，GD 患者全身代謝亢進(jìn)，常伴消瘦，BMD 與肌肉質(zhì)量指數(shù)正相關(guān)[35]，提示肌肉質(zhì)量指數(shù)也影響了甲亢患者的骨質(zhì)量。

組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)甲亢時(shí)皮質(zhì)孔隙增加，骨皮質(zhì)和骨小梁體積縮小，皮質(zhì)骨破骨細(xì)胞吸收增加高達(dá)40%，而小梁骨體積減小2.7%[36]。甲亢時(shí)全身BMD 均受影響，常累及股骨頸、全髖關(guān)節(jié)、Wards 三角、腰椎及前臂，以前臂BMD 降低最為明顯[31，37]，可能與前臂皮質(zhì)骨比例較高有關(guān)，與常規(guī)檢查部位不同，應(yīng)予以重視。楊麗娟等[31]還發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性甲亢患者腰椎、橈骨遠(yuǎn)端BMD 較對(duì)照組明顯下降，但股骨頸BMD 與對(duì)照組無(wú)明顯差異，推測(cè)絕經(jīng)后女性雌激素缺乏引起的骨丟失以松質(zhì)骨降低，尤其是腰椎最為明顯有關(guān)。

3 治療

由于早期診斷和治療，甲亢導(dǎo)致的嚴(yán)重OP 現(xiàn)在很少見(jiàn)[4]?？辜谞钕偌翱筄P 治療后甲亢患者BMD 可恢復(fù)至正常水平[38]。也有研究發(fā)現(xiàn)GD 患者的骨質(zhì)量和BMD 在抗甲狀腺治療后均有改善，但未恢復(fù)至正常水平[39]。文獻(xiàn)報(bào)道甲亢病史（無(wú)論病程或程度）是髖部骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。且不同治療方案對(duì)骨骼影響程度不一致。

3.1 抗甲狀腺治療

抗甲狀腺治療包括抗甲狀腺藥物（anti-thyroid drug，ATD）、放射性碘及手術(shù)3 種主要方式。多項(xiàng)研究表明，ATD 治療與手術(shù)治療后GD 患者BMD 可改善，骨折風(fēng)險(xiǎn)下降[40]。甲巰咪唑（methimazole，MMI）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）均可改善甲亢繼發(fā)OP患者的BMD，但MMI 組患者腰椎BMD 升高更明顯，且肝損傷等不良反應(yīng)相對(duì)較輕[41]。提示MMI 較PTU可更好改善GD 患者骨代謝狀態(tài)，且不良反應(yīng)較少。131I 治療對(duì)骨的影響研究結(jié)論不一致。單純131I 治療12 個(gè)月后，＜35 歲的年輕女性甲亢低骨量患者BMD可恢復(fù)至正常水平，而≥35 歲的絕經(jīng)前女性患者BMD 并不能完全恢復(fù)[39]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)單純131I 治療后GD 患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，而聯(lián)合MMI 治療組骨折風(fēng)險(xiǎn)未增加[42]，可能131I 治療后TRAb 持續(xù)升高刺激骨吸收增加。但絕經(jīng)前女性甲亢患者M(jìn)MI 治療組、131I 治療組及手術(shù)治療組維持甲狀腺功能正常2 年后橈骨、腰椎及髖部BMD 均較治療前明顯改善，骨代謝指標(biāo)顯著下降，且3 組患者之間BMD 及骨代謝指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[43]。對(duì)于3 種治療方式差異及利弊需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 抗甲狀腺聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松治療

維護(hù)骨骼健康可補(bǔ)充基本營(yíng)養(yǎng)劑鈣及維生素D，抗OP 治療主要包括抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成類藥物。131I 聯(lián)合鈣爾奇D（鈣1 200 mg/d+維生素D 250 U/d）和羅蓋全（活性維生素D 30.25 μg/d）治療1 年后甲亢患者腰椎和股骨頸BMD 均上升，腰椎BMD 恢復(fù)至正常水平，且恢復(fù)時(shí)間和療效均優(yōu)于單純131I 治療[38]。甲亢時(shí)血清鈣升高，活性維生素D 水平降低[2，25]，甲亢患者OP 組維生素D 水平明顯低于非OP組[5]。GD 患者補(bǔ)充維生素D 后TRAb 下降[24]。因此補(bǔ)充鈣及維生素D 可改善甲亢患者免疫調(diào)節(jié)能力及減輕骨丟失。常用抗骨吸收藥物有雌激素、雙膦酸鹽和降鈣素。接受TH替代或抑制治療的絕經(jīng)后女性同時(shí)服用雌激素和TH者腰椎、髖部及橈骨BMD 明顯高于單獨(dú)服用相同劑量TH 的女性，與只服用雌激素的女性BMD 相當(dāng)[44]。雌激素可能通過(guò)抑制骨轉(zhuǎn)換和增加降鈣素水平對(duì)骨骼產(chǎn)生保護(hù)作用。男性GD 患者單純MMI 治療1 年，腰椎和股骨頸BMD 分別增加了2.3%和3.1%，但BMD Z 值仍略低于0，橈骨遠(yuǎn)端BMD 沒(méi)有增加；而MMI 聯(lián)合利塞膦酸鈉治療1 年后腰椎、股骨頸和橈骨遠(yuǎn)端BMD 分別增加了6.6%、4.2%和2.4%[45]。Meta 分析顯示在常規(guī)ATD 基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿侖膦酸鈉或阿侖膦酸鈉+鈣爾奇D 均有效升高甲亢性O(shè)P 患者BMD、緩解骨痛且未增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[46]。此外，每日補(bǔ)充1 000 mg 鈣聯(lián)合鼻噴降鈣素較單獨(dú)補(bǔ)充鈣對(duì)TH 抑制治療絕經(jīng)后女性BMD 沒(méi)有額外獲益[37]。目前未查到促骨形成藥物特立帕肽用于GD 患者治療的相關(guān)文獻(xiàn)。因此，維持甲狀腺功能正?；A(chǔ)上補(bǔ)充鈣及維生素D，給予雌激素或雙膦酸鹽可抑制骨吸收，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，老年及絕經(jīng)后女性患者獲益更加。

綜上所述，甲亢性O(shè)P 患者積極糾正甲亢后骨量可較好恢復(fù)，聯(lián)合鈣及維生素D，雌激素及雙膦酸鹽類藥物抗OP 效果更好，維生素D 補(bǔ)充對(duì)GD 自身免疫及OP 恢復(fù)起到良好輔助作用。因此，早期診斷及治療甲亢和繼發(fā)骨代謝紊亂對(duì)甲亢患者有重要意義。但甲亢致OP 能否完全恢復(fù)、恢復(fù)時(shí)間及程度，不同人群恢復(fù)差別需更多研究闡明。

4 結(jié)語(yǔ)

甲亢時(shí)TH 主要通過(guò)TRα1調(diào)節(jié)骨代謝，骨吸收大于骨形成致骨量丟失、OP 和骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。TSH 被認(rèn)為是甲亢致OP 的獨(dú)立負(fù)性調(diào)節(jié)因子，但TSH 與骨作用研究結(jié)論互相矛盾，且因HPT axis 的存在，TH、TSH 對(duì)骨的作用機(jī)制尚需更多研究闡明。自身免疫也參與甲亢性O(shè)P 的調(diào)節(jié)，但其機(jī)制尚未明確。甲亢性O(shè)P 在老年及絕經(jīng)后女性更嚴(yán)重，監(jiān)測(cè)BMD 和骨代謝標(biāo)志物對(duì)這類患者有重要意義。甲亢糾正后患者的BMD 可一定程度恢復(fù)，抗甲狀腺聯(lián)合抗OP 治療效果優(yōu)于單獨(dú)抗甲狀腺治療，維生素D 補(bǔ)充對(duì)自身免疫及OP 恢復(fù)有益。但對(duì)于甲亢致OP 的機(jī)制、影響程度、治療方案及效果尚待進(jìn)一步研究。