基于鏡像神經元系統的康復方法在腦卒中吞咽障礙中的研究進展

趙曉珊，趙惠芬

吞咽障礙是指由于下頜、雙唇、舌、軟腭、咽喉、食管等器官結構和(或)功能受損，不能安全有效地把食物輸送到胃內的過程[1]。吞咽障礙是腦卒中導致的最常見的功能障礙之一,腦卒中后吞咽障礙發生率在27%～64%[2]。吞咽障礙會引起誤吸，引發吸入性肺炎、營養不良等并發癥，嚴重可導致窒息、死亡。有研究表明吞咽障礙是急性腦卒中預后不良的獨立標志[3]，吞咽障礙病人的死亡風險比吞咽正常的病人高8.5倍[4]。因此，及早對腦卒中后吞咽障礙進行干預十分必要。目前，腦卒中吞咽障礙常規康復方法包括代償方法(飲食改變、姿勢調整、一口量)、功能訓練(吞咽器官訓練、感覺刺激、呼吸道保護手法訓練)等，現有的研究強調了多種康復方法聯合應用的重要性。基于鏡像神經元系統療法是一種新興的吞咽康復方法，可以直接作用于中樞神經系統，促進神經重塑與功能重組,因此在腦卒中吞咽障礙病人的臨床應用中越來越受到重視。現旨在對其定義、作用機制、類型、效果評價等進行綜述，為腦卒中病人吞咽功能康復實踐提供參考。

1 概述

1.1 鏡像神經元系統定義 鏡像神經元是指能夠直接在觀察者大腦中映射出別人的動作、情緒、意圖等的一類具有特殊映射功能的神經元[5]。不同的鏡像神經元之間存在相關性，這些具有相關性的鏡像神經元被稱為鏡像神經元系統(mirror neuron system,MNS)[6]。目前認為這一系統主要包括2個鏡像網絡，分別稱為頂額鏡像系統和邊緣鏡像系統。頂額鏡像系統由額下回后部、運動前皮層腹側、中央前回下部及頂下小葉嘴側等構成，邊緣鏡像系統由腦島、杏仁核、前額葉皮層等構成[7]。

1.2 鏡像神經元系統在腦卒中吞咽障礙中的作用機制 吞咽功能主要受腦干、皮質的調控，吞咽中樞位于腦干延髓的網狀結構中，腦皮質和皮質下通路調節著吞咽反射的閾值，中央前回前外側區域被認為是皮質水平的吞咽運動控制中心[1]。當腦卒中因損傷腦干、皮質和皮質下的任何一個區域都會引起吞咽障礙[1]。基于大腦可塑性的神經康復理論[8]，即中樞神經系統細胞對各種外界刺激做出反應而改變其結構和功能的能力[9]。因此，可以利用大腦的可塑性來改善腦卒中后吞咽功能的恢復。吞咽運動會激發相應的鏡像神經元活動[10]。鏡像神經元系統提供了一種動作觀察-執行匹配機制[11]，統一了動作感知和動作執行，從而使通過非運動手段來訓練運動功能的觀點有了神經生理學基礎，為腦卒中后功能康復提供新的策略——觀察、想象、模仿[12]。

2 腦卒中吞咽障礙病人基于鏡像神經元系統的康復治療類型

2.1 動作觀察療法(action observation training,AOT) 動作觀察(action observation,AO)核心是要求病人仔細觀察視頻中的動作，隨后盡力去模仿所觀察到的動作[13]。對他人實際動作的想象和觀察會使主要運動區和前運動區選擇性激活，這些區域是鏡像神經元系統的一部分，與動作觀察和動作執行相匹配[14]。MNS的神經機制匹配感知和行動以及認知和運動，并允許行動識別和理解，即觀察他人的行為可以激活大腦中類似于執行該行為的區域，然后可以誘導出同樣的行為[15]。一項系統評價表明，AO可能通過激活MNS和運動皮質來促進腦卒中病人的運動再學習[16]。動物研究發現，觀察進食行為可以刺激觀察者執行與吞咽有關的動作[15]。有研究使用吞咽動作視頻的動作觀察激活了健康個體與吞咽相關的鏡像神經元，研究認為AO可以作為修復吞咽障礙受損吞咽神經網絡的有效方法[15]。AOT是直接由鏡像神經元理論所衍生出來的新的康復療法[13]，通常包括一組AO，接著進行一組模仿觀察到的動作[17]。觀察某一動作激活的運動區域，通過主動執行觀察到的動作而得到強化[17]。對于觀察動作內容的選擇目前仍存在分歧，有研究表明動態圖像能激發MNS系統[18-21]，但有研究結果認為靜態圖片也能激發MNS系統[22-23]。有研究通過觀察吞咽水時喉部向上的動態圖像作為視覺的吞咽刺激，吞咽聲音作為聽覺的吞咽刺激，發現吞咽相關的視覺和聽覺刺激可以通過鏡像神經元誘發吞咽動作的產生[10]。有研究納入13名正常人使用運動觀察方法進行連續3 d、每天45 min吞咽相關訓練，具體觀察和運動內容包括張口訓練、下頜橫向運動、舌橫向等長運動、舌與下頜同向橫向運動、舌向上等長運動、下頜橫向抗阻力運動、舌伸長等長運動、唇部等長運動，研究結果表明AOT可以增強舌肌力量，AOT相關的神經可塑性和皮質脊髓改變可以促進肌肉內協調[24]。有研究對急性、亞急性腦卒中吞咽障礙的病人在常規吞咽康復方法的基礎上結合AOT，動作觀察內容包括口部運動、吞咽影響、攝食動作、美食刺激等，視頻播放速度為常速+慢速，每次30 min左右，每日1次或2次，每周5 d或6 d，持續4～8周，結果表明AOT對改善吞咽障礙有效果[25-27]。有研究表明AOT能在干預期間激活相應神經網絡，改善腦卒中功能障礙，且效果可持續8周[16-17]。

2.2 運動想象(motor imagery,MI)療法 MI是指在內心模擬排練一個給定動作的心理過程，但沒有明顯的身體活動[28]。大量研究發現想象某個動作激活的大腦皮層區域與執行這個動作激活的區域相似[29-30]。有研究將MI應用于健康人群和腦卒中吞咽障礙病人的吞咽運動，研究結果顯示進行吞咽想象和進行吞咽運動時皮層的血流動力學反應在很大程度上是相似的[31-32]。基于這些神經調控原理，因此可以將MI療法應用于腦卒中吞咽障礙的康復中，促進損傷大腦重塑，改善吞咽功能。吞咽障礙的運動想象療法包括：吞咽運動想象(motor imagery of swallow,MI-SW)和舌運動想象(motor imagery of tongue movements,MI-TM)。有學者研究發現MI-SW和MI-TM激活的大腦區域大部分重疊[33-34]。因此，日常吞咽障礙的康復可以用其中的一種，結合常規康復方法進行；但當病人無法進行MI-SW時可用MI-TM替代[35]。Szynkiewicz等[36-37]2個研究分別設計了6名年齡53～78歲的健康女性和29名健康老年人進行為期6周的舌運動想象訓練，研究結果表明舌MI訓練可以提高有吞咽障礙風險的健康個體的舌肌力量。國內學者將MI療法結合吞咽治療儀、針灸、電刺激、神經肌肉刺激等常規腦卒中吞咽障礙康復方法，每天進行1～3次，每次20～30 min，持續6周，研究發現，MI療法聯合常規康復方法可以顯著改善病人的吞咽功能[38-43]。MI療法可以應用于腦卒中吞咽障礙病人的任何疾病階段，且原則上不依賴于病人的殘余功能[30]。目前國內外研究對于進行MI療法是否需要具備有MI能力仍有一定爭議[44]。

2.3 虛擬現實療法 虛擬現實的理念是基于計算機可以從數字數據生成一個三維圖形環境的可能性，通過使用視覺、聽覺或觸覺設備，操作者可以體驗環境，就像它是世界的一部分一樣。觀察、想象、模仿、學習及視覺反饋是虛擬現實療法的核心機制，鏡像神經元系統在其中起重要作用[11]。虛擬現實技術具有沉浸性、交互性及想象性的特點[45]，目前已廣泛應用于神經系統疾病的臨床康復[46]。在運用其他康復方法的基礎上結合虛擬現實療法可以有效地促進腦卒中吞咽障礙病人的康復，激活MNS系統，促進大腦可塑性改變和功能重組，改善吞咽功能。虛擬現實技術可以實現腦卒中有效康復的幾個要求，如重復練習、對表現的反饋以及堅持練習的動機，通過使用虛擬現實技術，可以在功能性、目的性和激勵性中驅動和控制病人康復訓練[9]。同時，相比于其他的吞咽障礙康復方法，虛擬現實療法更加具有趣味性，可以提高病人康復依從性[47]。此外，虛擬現實技術能夠同步記錄康復訓練數據，打破傳統康復訓練單一的康復環境，提高康復訓練效率，從視覺上改善康復環境。有研究將虛擬現實療法與動作觀察療法相結合運用于腦卒中病人的吞咽康復中，研究結果表明虛擬現實療法結合AOT可以顯著改善腦卒中吞咽障礙病人的吞咽功能[48-49]。

2.4 聯合其他康復方法 對吞咽相關肌群的外周各種刺激輸入和非侵入性腦刺激技術是目前吞咽康復的主要方法[27]。前者為外周干預，后者為中樞干預。外周干預，主要基于腦卒中康復自然病理過程，遵循神經發育一般規律，對病人制定不同時期適宜的康復治療方案；而中樞干預旨在通過直接對相關腦區進行刺激，激活功能腦區，提高突觸可塑性，從而提高康復治療的效率[50]。因此基于MNS系統的中樞吞咽康復療法需要聯合其他外周干預方法共同作用于腦卒中吞咽障礙的康復。在2019年日本吞咽障礙康復學會上，Pere Clave 教授指出吞咽障礙的治療已由代償策略為重點向促進腦可塑性轉變，不僅要恢復吞咽功能，也要改善腦相關的神經調控[51]。目前國內進行的MNS相關康復方法都是在結合常規腦卒中吞咽障礙干預方法的基礎上進行的，對于腦卒中導致腦部不同區域損傷的吞咽障礙病人需要采取相應的外周干預方法。基于MNS的康復方法間是否能相互結合，目前有納入健康人群的研究結果發現聯合AOT和MI運動執行誘發激活主要感覺運動區、后頂葉皮層和背側前運動皮層，比單獨進行AO或MI更有效[52]。

3 效果評價

基于MNS系統的腦卒中吞咽障礙的康復方法效果評價包括過程評價和功能評價。由于鏡像神經元系統的活動不能直接測量，所以目前過程性評價只能通過間接的方法測量。目前有3種方法用來測量，包括功能磁共振成像、腦電圖、經顱磁刺激，目前的研究都是基于這些間接測量的結果，因此這些研究結果的變化是否真的和鏡像神經元的變化有明確關系還需要未來進一步的研究[18]。功能性評價包括吞咽造影檢查(videofluoroscopic swallowing study,VFSS)、軟式喉內窺鏡吞咽功能檢查(flexible endoscopic examination of swallowing,FEES)、洼田飲水試驗、進食評估問卷調查(eating assessment tool,EAT-10)、反復唾液吞咽試驗、改良飲水試驗、染料測試、多倫多床旁吞咽篩查試驗(Toronto bedside swallowing screening test,TOR-BSST)、吞咽功能性交流測試評分(functional communication measure swallowing,FCM)等[53]，其中VFSS和FEES是診斷吞咽障礙的金標準。目前國外研究的效果評價多以功能磁共振成像、腦電圖、經顱磁刺激為主，多數研究缺乏吞咽的功能結果評價以及以病人主觀感受的評價。國內研究多以洼田飲水試驗、電視熒光透鏡、生活質量評價等功能性指標作為效果評價，結合功能磁共振成像、腦電圖、經顱磁刺激等評價MNS系統的作用效果的研究較少。未來研究應多結合兩者作為研究結果的評價指標。

4 開始時機和適用疾病階段

有循證證據顯示腦卒中一旦明確吞咽障礙應盡早進行康復干預[3]。目前研究集中于急性、亞急性的腦卒中吞咽障礙的病人，基于上述研究，基于MNS系統的康復方法對于改善急性、亞急性腦卒中病人吞咽障礙有積極作用，尚無證據顯示對慢性腦卒中吞咽障礙有效，未來還需要增加慢性腦卒中吞咽障礙的研究。目前基于MNS系統的腦卒中吞咽障礙的大多數研究排除了真性球麻痹導致的吞咽障礙。盡管基于鏡像神經元系統的腦卒中吞咽障礙康復的臨床應用越來越廣泛，但關于具體實施流程、頻率、強度，國內外尚無統一標準。

5 展望

目前國內外基于MNS系統的腦卒中吞咽障礙康復方法盡管都顯示了在改善病人吞咽功能、生活質量的有效性，在改善腦卒中吞咽功能有巨大的應用潛力。但由于研究數量相對少，且大多數研究樣本量小、單中心，研究效果大多只評價了短期結局，缺乏遠期效果的評價等導致證據質量不明確，未來需要有基于循證的證據總結或Meta分析以及大樣本、多中心的隨機對照研究。同時增加以慢性吞咽障礙病人為研究對象的隨機對照研究，以排除腦卒中自然康復帶來的偏倚，明確基于MNS系統的康復方法對于腦卒中吞咽障礙的有效性。基于MNS系統的腦卒中后吞咽障礙的康復方法在臨床得到越來越廣泛的應用，對于如何激發利用鏡像神經元系統應用于腦卒中吞咽障礙病人的康復和治療尚無最佳方案。無論是AOT、MI療法、虛擬現實療法，或是其他基于鏡像神經元系統的康復治療方法，對于不同的腦卒中吞咽障礙的病人來說，哪一種方法更有效，或是聯合其他類型的吞咽康復療法，哪一種能達到最好的效果還有待于未來更多中心、大樣本、研究設計更加科學嚴謹的研究探索，以明確其臨床效果，更好地服務于病人。