新輔助抗程序性細(xì)胞死亡受體-1免疫治療聯(lián)合化療后手術(shù)治療ⅢA期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

周 瑜

（重慶市墊江縣人民醫(yī)院胸外科，重慶 408300）

肺癌的發(fā)病率及死亡率逐年提升。肺癌的致病因素目前尚不明確，最近有相關(guān)研究表明[1]，如果人群長期吸煙，其肺癌的發(fā)生率會越來越高。還有研究表示[2]：長時(shí)間大量吸煙的肺癌發(fā)生率高于不吸煙者的20倍左右。目前，我國首次吸煙人群越來越年輕化，導(dǎo)致肺癌的發(fā)生率逐年提升[3]。目前臨床中多采用含鉑類藥物進(jìn)行化療治療，單純應(yīng)用多西他賽化療，療效不甚理想[4]。近些年來，程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）逐漸應(yīng)用于ⅢA期非小細(xì)胞肺癌的治療中，其能夠?qū)細(xì)胞的應(yīng)答產(chǎn)生抑制作用，從而促使T細(xì)胞發(fā)生凋亡[5]。本次研究旨在分析針對ⅢA期非小細(xì)胞肺癌采取新輔助抗PD-1免疫治療聯(lián)合化療的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月至2020年5月重慶市墊江縣人民醫(yī)院收治的60例ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各30例。對照組患者中男性18例，女性12例；年齡45～65歲，平均年齡（55.16±6.23）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為22～33 kg/m2，平均BMI（28.56±4.03）kg/m2。觀察組患者中男性17例，女性13例；年齡44～65歲，平均年齡（55.38±6.52）歲；BMI 22～33 kg/m2，平均BMI（28.13±3.89）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)重慶市墊江縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過，患者均知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ⅢA期非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]的患者：早期非小細(xì)胞肺癌往往無任何癥狀，大多在行胸片或胸部CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。咳嗽是早期最常出現(xiàn)的癥狀。當(dāng)有繼發(fā)感染時(shí)，痰量增多呈黏液膿性。通常表現(xiàn)為支氣管、肺局部炎癥表現(xiàn)，常有刺激性干咳，或被患者描述為“吸煙性咳嗽”。②TNM分期Ⅱ～Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并顱內(nèi)腫瘤患者；②研究開展前經(jīng)過藥物控制的患者；③合并精神疾病患者。

1.2 治療方法 對照組患者運(yùn)用臨床常規(guī)化療方法，觀察組患者在前者治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合新輔助抗PD-1免疫療法進(jìn)行治療。常規(guī)化療治療：靜脈滴注75 mg/m2多西他賽（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093850，規(guī)格：0.5 mL∶20 mg），滴注時(shí)間為60 min，每21 d治療1次，計(jì)1個(gè)療程，共需治療3個(gè)療程。新輔助抗PD-1免疫療法：靜脈滴注3 mg/kg的抗PD-1（蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司；上海君實(shí)生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180015，規(guī)格：240 mg∶6 mL），滴注時(shí)間為60 min，每14 d治療1次，計(jì)1個(gè)療程，共需治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療后臨床療效：完全緩解：CR；部分緩解：PR；穩(wěn)定：SD；進(jìn)展：PD。②治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平[細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）]。③治療前后的T細(xì)胞亞群水平（包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。④治療前后的血清超氧化物歧化酶（SOD）水平、血清丙二醛（MDA）水平。腫瘤標(biāo)志物、T細(xì)胞亞群水平、血清SOD水平、血清MDA水平的檢測方法：分別采集患者靜脈血5 mL，然后以4 000 r/min的速度離心10 min（T細(xì)胞亞群以1 000 r/min的速度離心10 min），腫瘤標(biāo)志物通過酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測；通過血?dú)夥治鰞x（美國麥迪卡，型號： EasyBloodGas）對患者的血清SOD水平、血清MDA水平進(jìn)行檢測；通過流式細(xì)胞儀（德國Partec，型號：Pas）對T細(xì)胞亞群進(jìn)行檢測。⑤比較兩組患者的不良反應(yīng)（骨髓移植、蛋白尿、惡心嘔吐、脫發(fā)）發(fā)生率：不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究中的數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0軟件完成統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級資料則采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者經(jīng)治療后臨床療效優(yōu)于對照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后，兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平較治療前均降低，且觀察組患者的兩項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均較對照組患者更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較（ ±s ）

表2 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較（ ±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。CYFRA21-1：細(xì)胞角蛋白19片段；CEA：癌胚抗原。

組別 例數(shù)CYFRA21-1（ng/mL） CEA（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組305.54±1.252.38±0.29*18.41±5.16 8.24±2.26*對照組305.58±1.293.69±1.03*18.11±5.1811.48±3.74*t值 -0.122 -6.705 0.225 -4.161 P值 0.903 ＜0.001 0.823 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后的T細(xì)胞亞群水平比較 治療后，兩組患者T細(xì)胞亞群水平均有所改善，具體來講，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后的T細(xì)胞亞群水平比較（ ±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 51.51±3.45 67.45±1.03* 25.59±1.89 36.54±2.09* 27.86±1.77 21.87±1.29* 0.64±0.13 1.98±0.46*對照組 30 50.51±3.43 60.37±1.19* 25.50±1.88 30.54±2.05* 27.13±1.76 23.07±1.28* 0.62±0.12 1.07±0.20*t值 1.126 24.639 0.185 11.226 1.602 -3.617 -0.619 -9.937 P值 0.265 ＜0.001 0.854 ＜0.001 0.115 0.001 0.538 ＜0.001

2.4 兩組患者治療前后的血清SOD水平、血清MDA水平比較 治療后，兩組患者血清SOD、MDA水平均較治療前降低，且觀察組患者的血清SOD、MDA水平均較對照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清SOD水平、血清MDA水平（ ±s ）

表4 兩組患者治療前后的血清SOD水平、血清MDA水平（ ±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛。

組別 例數(shù)血清SOD（μmol/mL） 血清MDA（nmol/mL）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組3073.41±1.4559.01±3.65*5.42±1.434.36±0.11*對照組3072.98±1.6264.82±2.76*5.30±1.525.01±0.76*t值 1.083 6.954 0.315 4.408 P值 0.283 ＜0.001 0.754 ＜0.001

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較情況 觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率（20.00%）較對照組（46.67%）更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較情況[例（%）]

3 討論

按照病理分型，肺癌可以分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌[7]，其中非小細(xì)胞肺癌所占比重為所有肺癌患者的70%左右[8-9]，大部分肺癌患者確診時(shí)已處于病情中、后期階段[10]。外科手術(shù)治療雖然可以得到良好的治療效果，但是，術(shù)后預(yù)后效果較差。因此，臨床中針對非小細(xì)胞肺癌患者一般會采用化療方案進(jìn)行治療[11]。

有研究表示[12]，PD-1/PD-配體-1之間的互相作用，能夠?qū)細(xì)胞的增殖、過度活化引發(fā)的炎癥損傷產(chǎn)生抑制作用，使抗原特異性T細(xì)胞發(fā)生凋亡，并且能夠阻斷PD-1/PD-L1的信號通路，提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。本次研究結(jié)果表明：觀察組患者療效強(qiáng)于對照組，說明新輔助抗PD-1免疫治療聯(lián)合化療可得到良好的臨床療效；觀察組患者CYFRA21-1、CEA水平均低于對照組，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均優(yōu)于對照組。CYFRA21/1屬于非小細(xì)胞肺癌的首選腫瘤標(biāo)志物，CEA也是最早被證實(shí)的腫瘤標(biāo)志物[13-14]。從本研究中可以看出，抗PD-1免疫療法輔助化療可以對T細(xì)胞的增殖產(chǎn)生有效抑制，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而降低腫瘤標(biāo)志物水平；另一方面可使抗原特異性T細(xì)胞發(fā)生凋亡，并且能阻斷PD-1/PD-L1信號通路，使機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用明顯增強(qiáng)。有研究表示[15]，PD-1/PD-L1之間的互相作用，能夠?qū)細(xì)胞的增殖、過度活化引發(fā)的炎癥損傷產(chǎn)生抑制作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的血清SOD、MDA水平均較對照組更低，證實(shí)了上述結(jié)論。此外，本研究中，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組患者。這說明新輔助抗PD-1免疫治療聯(lián)合化療治療，除了可以保證治療效果，還可以保證治療的安全性。

綜上所述，ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者通過接受新輔助抗PD-1免疫治療聯(lián)合化療后手術(shù)，可以得到良好的臨床療效，改善各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性相對較高，值得應(yīng)用。