達(dá)格列凈治療早期糖尿病腎病的前瞻性研究

郎曼麗

（淄博市博山區(qū)中醫(yī)院內(nèi)三科，山東淄博 255200）

在臨床諸多代謝性疾病中，2型糖尿病屬于發(fā)病率較高的疾病之一，主要特征為患者血糖水平慢性增高。該疾病的臨床表現(xiàn)較為典型，多飲、多尿、多食及體質(zhì)量下降，即“三多一少”。由于2型糖尿病具有不可逆性，隨著病程的進(jìn)展，可誘發(fā)機(jī)體多系統(tǒng)的慢性進(jìn)行性病變，如視網(wǎng)膜神經(jīng)、腎臟等組織器官的損害。在2型糖尿病諸多并發(fā)癥中，糖尿病腎病是較為嚴(yán)重的一類，患者由于長期血糖高水平會導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生損害，表現(xiàn)為腎小球濾過率降低、蛋白尿、心血管事件增加等。與其他類型腎病相比，糖尿病腎病的病情進(jìn)展更快，對腎功能的損害更嚴(yán)重，是成人腎衰竭的常見原因之一[1]。隨著糖尿病發(fā)病率逐年升高，糖尿病腎病這一并發(fā)癥在臨床中也愈發(fā)多見，對患者生命安全構(gòu)成威脅。在糖尿病的臨床用藥中，二甲雙胍是首選，其降低血糖水平的主要途徑是抑制肝葡萄糖輸出。經(jīng)過該藥物治療后，患者的病情往往能夠得到改善，但該藥的不足之處在于不良反應(yīng)較多，不利于患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。達(dá)格列凈屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，抑制機(jī)體腎臟的鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2，阻止腎臟對濾過葡萄糖再吸收是其控制患者血糖水平的主要機(jī)制，利用該藥物降糖時，不依賴胰島素，能夠降低低血糖發(fā)生風(fēng)險[2]。本研究主要探討將二甲雙胍或達(dá)格列凈予以早期糖尿病腎病患者的臨床療效及對相關(guān)實驗室指標(biāo)水平的影響，并做以下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月至2021年8月淄博市博山區(qū)中醫(yī)院收治的82例早期糖尿病腎病患者。以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各41例。對照組患者中男性13例，女性28例；年齡17～48歲，平均年齡（35.21±4.36）歲；糖尿病病程2～15年，平均病程（7.28±1.34）年。觀察組患者中男性14例，女性27例；年齡15～49歲，平均年齡（34.36±5.71）歲；糖尿病病程2～14年，平均病程（7.37±1.51）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》，經(jīng)過淄博市博山區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者情況均與《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)高度一致，且經(jīng)臨床檢查確診者；②病情處于早期者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期接受過可能對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響的治療者；②腎小球濾過率（eGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2）；③對本次研究所使用藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)者；④合并其他原發(fā)及繼發(fā)腎臟疾病者等。

1.2 治療方法 將常規(guī)基礎(chǔ)治療予以所有患者，包括健康宣教、飲食控制、降尿蛋白等。以常規(guī)治療為基礎(chǔ)，對照組患者聯(lián)合用二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g）口服治療，500 mg/次，3次/d。以常規(guī)治療為基礎(chǔ)，觀察組患者聯(lián)合用達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號H20170206，規(guī)格：10 mg）口服治療，10 mg/次，1次/d。兩組治療時間均為3個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：評估時間：治療3個月后，評估工具：《糖尿病腎臟病診治專家共識》[4]。軀體不適的表現(xiàn)基本消失，尿蛋白排泄率（UAER）恢復(fù)正常或改善幅度較大（減少50%以上），24 h尿蛋白定量（24 h Upro）減少50%以上，空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）恢復(fù)正常或改善幅度較大（減少35%以上）可判定為顯效；軀體不適的表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，UAER、FBG、HbA1c有所減少，24 h Upro減少不足50%可判定為有效；軀體不適的表現(xiàn)無改善或出現(xiàn)惡化趨勢，上述指標(biāo)改善不明顯或升高可判定為無效。總有效率=1 - 無效率。②血糖水平：治療前、治療3個月后，將兩組血糖水平進(jìn)行對比，在患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采集血液約3 mL（靜脈血），靜置待其凝固后，離心（3 000 r/min、15 min為參數(shù)設(shè)置）處理得到血清，采用全自動生化分析儀（北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司，京械注準(zhǔn)20162401414，型號：V2.0）檢測FBG、餐后2 h血糖（2 h PBG）水平，HbA1c水平采用糖化血紅蛋白儀（三諾生物傳感股份有限公司，湘械注準(zhǔn)20202221245，型號：A1CNow）測定。③腎功能：治療前、治療3個月后，將兩組腎功能進(jìn)行對比，血液采集、血清制備方式同②，采用全自動生化分析儀（信息同上）檢測血肌酐（Cr）；分別采集患者晨尿液，以免疫投射比濁法測得尿α1微球蛋白（α1-MG）水平，UAER=尿白蛋白（mg/mL）×24 h尿量（mL/24 h）；計算尿白蛋白/肌酐比值（ACR）。④血清胱抑素C（Cys C）、同型半胱氨酸（Hcy）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL水平）：治療前、治療3個月后，將兩組血清因子水平進(jìn)行對比，血液采集、血清制備方式同②，分別采用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法、雙試劑循環(huán)酶法、免疫透射比濁法測定血清Cys C、Hcy、NGAL。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 利用SPSS 22.0 軟件完成統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，對照組、觀察組患者臨床總有效率分別為73.17%、90.24%，后者更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者血糖水平比較 治療3個月后與治療前比，兩組患者血清FBG、2 h PBG、HbA1c水平均降低，且比較兩組治療后數(shù)據(jù)，觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血糖水平比較（ ±s ）

表2 兩組患者血糖水平比較（ ±s ）

注：與治療前比較，＊P＜0.05。FBG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白。

組別 例數(shù) FBG（mmoL/L） 2 h PBG（mmoL/L） HbA1c（%）治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后觀察組 41 8.91±0.64 7.58±0.65* 13.51±1.62 9.10±0.52* 8.11±1.13 6.99±0.79*對照組 41 8.83±0.71 8.27±0.52* 13.49±1.65 10.71±0.47* 8.09±1.12 7.61±0.88*t值 0.536 5.308 0.055 14.708 0.081 3.357 P值 0.594 ＜0.001 0.956 ＜0.001 0.936 0.001

2.3 兩組患者腎功能比較 治療3個月后與治療前比，兩組患者α1-MG、Cr、UAER、ACR水平均降低，且與對照組相比，觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腎功能比較（ ±s ）

表3 兩組患者腎功能比較（ ±s ）

注：與治療前比較，＊P＜0.05。α1-MG：尿α1微球蛋白；Cr：血肌酐；UAER：尿蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白/肌酐比值。

組別 例數(shù)α1-MG（mg/L） Cr（μmoL/L） UAER（mg/24 h） ACR（mg/g）治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后觀察組4114.55±4.64 7.68±2.53*123.51±17.34114.88±12.43*149.14±35.1373.22±13.19*185.02±22.36 6.92±1.17*對照組4114.93±4.6110.27±3.52*122.53±17.31125.17±13.22*151.15±32.1780.31±14.18*185.53±23.31 7.85±1.23*t值 0.372 3.826 0.256 3.631 0.270 2.344 0.101 3.508 P值 0.711 ＜0.001 0.799 0.001 0.788 0.022 0.920 0.001

2.4 兩組患者血清Cys C、Hcy、NGAL水平比較 治療3個月后與治療前比，兩組患者血清Cys C、Hcy、NGAL水平均降低，且與對照組相比，觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清Cys C、Hcy、NGAL水平比較（ ±s ）

表4 兩組患者血清Cys C、Hcy、NGAL水平比較（ ±s ）

注：與治療前比較，＊P＜0.05。Cys C：胱抑素C；Hcy：同型半胱氨酸；NGAL：中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白。

組別 例數(shù) Cys C（mg/L） Hcy（μmoL/L） NGAL（μg/L）治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后觀察組 41 3.06±0.51 0.78±0.23* 22.51±5.64 8.88±2.43* 181.09±33.45 65.44±19.79*對照組 41 3.03±0.49 1.37±0.32* 22.53±5.61 13.17±3.42* 182.15±32.17 75.31±21.18*t值 0.272 9.587 0.016 6.548 0.146 2.180 P值 0.787 ＜0.001 0.987 ＜0.001 0.884 0.032

3 討論

在老齡人口占比不斷升高的背景下，糖尿病逐漸成為嚴(yán)重的社會公共衛(wèi)生問題[5]。隨著糖尿病腎病病情進(jìn)行性進(jìn)展，患者可出現(xiàn)腎功能不全，甚至發(fā)展為尿毒癥等。在提高胰島素敏感性方面，二甲雙胍作用較好，其能夠改善胰島素抵抗，通過促進(jìn)周圍組織細(xì)胞消耗和利用葡萄糖，避免葡萄糖被腸壁細(xì)胞攝取，最終發(fā)揮降低血糖的作用，但其在臨床應(yīng)用中易增加患者發(fā)生遠(yuǎn)期心血管疾病的風(fēng)險。

達(dá)格列凈片是一種新型口服降糖藥物，以非胰島素依賴型的機(jī)制發(fā)揮治療作用，其通過影響腎小管上皮細(xì)胞，促進(jìn)腎臟排糖；同時減輕患者體重及減少脂肪堆積，調(diào)節(jié)血脂水平，改善高尿酸的狀態(tài)，發(fā)揮抑制糖尿病血管病情惡化的作用，避免血管動脈粥樣硬化[6]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，治療3個月后，觀察組患者臨床總有效率更高，Cr、尿α1-MG、UAER、ACR水平更低，提示在早期糖尿病腎病治療中，予以達(dá)格列凈患者能夠有效改善腎功能，療效顯著。腎臟是完成Cys C代謝和濾過的唯一器官，腎小球功能異常、濾過能力下降，Cys C水平會迅速升高，且水平與病情嚴(yán)重程度呈正比；若腎臟中Hcy水平升高可誘發(fā)腎功能損害；在血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中，NGAL表達(dá)較高，其水平升高提示腎小管上皮細(xì)胞損傷[7]。達(dá)格列凈可通過減少腎小球上皮細(xì)胞凋亡，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，對腎臟起到保護(hù)作用，避免病情進(jìn)展[8]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，治療3個月后，觀察組患者血清Cys C、Hcy、NGAL水平更低，提示在早期糖尿病腎病治療中，將達(dá)格列凈予以患者能夠有效保護(hù)其腎臟結(jié)構(gòu)，緩解病情。對FBG水平進(jìn)行監(jiān)測，具有評估胰島素分泌功能的作用，其水平異常升高，提示胰島β細(xì)胞存在缺陷，胰島α細(xì)胞分泌功能紊亂，血糖水平升高；機(jī)體對胰島素的敏感程度可由2 h PBG水平反映，其水平高于正常值，不利于患者治療；HbAlc水平可用于評估病情嚴(yán)重程度，其水平升高提示患者近期血糖水平控制不佳[9]。達(dá)格列凈可減輕胰島β細(xì)胞負(fù)荷，通過增加葡萄糖排泄水平，降低機(jī)體血液中的葡萄糖濃度，發(fā)揮降糖作用[10]。本研究結(jié)果顯示，與對照組治療3個月后血清FBG、2 h PBG、HbA1c水平比，觀察組均更低，提示在早期糖尿病腎病治療中，將達(dá)格列凈予以患者能夠降低血糖水平。

綜上所述，達(dá)格列凈治療早期2型糖尿病腎病能有效保護(hù)腎臟結(jié)構(gòu)，緩解病情，控制血糖水平，改善腎功能，提高療效。但本研究納入病例數(shù)較少，臨床上需要進(jìn)一步開展大樣本量研究，以驗證本次試驗所得。