國醫大師潘敏求治療結直腸癌的用藥規律分析

李顯晶，宋 程*，王 淳，唐 蔚

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南省腫瘤醫院，湖南 長沙 410013；3.湖南省中醫藥研究院，湖南 長沙 410006）

結直腸癌（colorectal cancer, CRC）是發病率位居我國第三的惡性腫瘤。 近些年來，結直腸惡性腫瘤的發病率和死亡率保持持續上升的態勢[1]。 早期結直腸癌一般沒有明顯的臨床癥狀，隨著疾病進展，不同部位結直腸癌有不同的臨床表現，如直腸癌常表現為便血、排便習慣改變、大便性狀改變等，左半結腸癌有部分或完全性腸梗阻的相關表現，右半結腸癌則會出現腹部包塊、貧血、體質量下降及腹痛等臨床癥狀[2-3]。

中醫典籍中并無結直腸癌的病名，其屬于中醫學“腸覃、臟毒、腸癖、癥瘕、鎖肛痔、便血”等范疇[4]。國醫大師潘敏求從事中醫臨床工作近60 余年，尤擅長治療腫瘤和肝病，提出腫瘤“瘀、毒、虛”的學術思想，對豐富提高中醫藥防治腫瘤的臨床水平等發揮了積極促進作用。 本研究通過古今醫案云平臺分析國醫大師潘敏求治療結直腸癌的醫案，總結潘教授治療結直腸癌的用藥經驗，為臨床診治結直腸癌提供用藥參考。

1 資料與研究方法

1.1 病例來源

本研究選用由人民衛生出版社出版的《潘敏求 黎月恒醫案精華》[5]中的醫案與潘教授門診接診的部分符合納入標準的結直腸癌患者，共納入方劑處方300 首。

1.2 納入標準

（1）所有病例均根據影像學、手術病檢或其他的實驗室檢查手段明確診斷為原發性直腸惡性腫瘤或結腸惡性腫瘤；（2）處方有明確的藥物及劑量；（3）病歷資料相對完整；（4）有嚴格按照潘教授處方及服藥方法服藥；（5）療效確切。

1.3 排除標準

（1）病歷資料不全；（2）所開方劑藥物為外用；（3）未明確診斷為原發性直腸惡性腫瘤或結腸惡性腫瘤；（4）合并嚴重的心、腦血管疾病或其他重大疾病；（5）由其他腫瘤器官轉移至肝臟者。

1.4 數據規范

以2015 版《中華人民共和國藥典》[6]中所記載的藥物名稱為標準，將錄入藥物進行名稱規范，如蛇舌草統一為白花蛇舌草，蚤休、七葉一枝花統一為重樓，白參、生曬參統一為人參，地丁統一為紫花地丁，熟大黃、大黃炭統一為大黃。

1.5 數據處理

使用Excel 2010 建立數據庫，將病歷中的患者姓名、中藥組成、中藥劑量錄入，古今醫案云平臺（V2.3.5）進行單味中藥的頻次、中藥屬性頻次、藥物歸經頻次統計、關聯規則和聚類分析，Excel 進行藥物功效頻次統計。

2 結果

2.1 用藥頻次統計

統計結果顯示，納入方劑處方300 首中，共使用138 味中藥，累計出現5620 次。 為使數據分析更具有代表性，定義使用頻次排名前15 位的藥物為核心藥物。核心藥物依次為：甘草、白術、黃芪、茯苓、白花蛇舌草、女貞子、菟絲子、人參、枸杞子、靈芝、莪術、半枝蓮、重樓、石見穿、陳皮。 詳見表1。

表1 使用頻次排名前15 位的用藥統計

2.2 藥物藥性、藥味頻次統計

潘教授治療結直腸癌用藥以甘、苦、辛為主，分別為：甘味藥應用頻次3361 次，占59.80%；苦味藥應用頻次2410 次，占42.88%；辛味藥應用頻次1955次，占34.79%。藥性以平、溫、寒、微寒、微溫為主，其中平性藥應用頻次1950 次，占34.70%；溫性藥應用頻次1255 次，占22.33%；寒性藥應用頻次804次，占14.31%；微寒藥應用頻次780 次，占13.88%；微溫藥應用頻次565 次，占10.05%。 詳見表2。

表2 四氣五味頻次統計分布

2.3 藥物功效頻次統計

依據2016 年中國中醫藥出版社出版《中藥學》[7]一書，使用Excel 對所使用的藥物進行藥物功效的統計歸類。 結果顯示，使用頻次最高的為補虛藥，共計使用1963 次，占比為34.93%；其次為清熱藥（933次，16.60%），其中清熱解毒類藥物使用770 次，占比為13.70%；活血化瘀藥（440 次，7.83%）；理氣藥（387 次，6.89%）；利水滲濕藥（365 次，6.49%）。 詳見表3。

表3 藥物功效頻次分布

2.4 藥物歸經頻次統計

藥物歸經統計得到以下結果：歸經頻次共計15 125 次，其中歸經頻次較高的有3 類，入脾經藥共3452次，占22.82%；入肝經藥2818 次，占18.63%；入肺經藥2274 次，占15.03%。 詳見圖1。

圖1 藥物歸經分布圖

2.5 中藥-中藥關聯規則分析

將全部藥物進行中藥-中藥關聯規則的分析，設置置信度≥90%、支持度≥45%、提升度＞1.0 為基準，挖掘處方中潛在的藥物組合規則，共得到50 組藥對，其中白術、黃芪、甘草之間組成的藥對的支持度最高；其次是黃芪與茯苓、白術與茯苓之間組成的藥對。 中藥-中藥間復雜網絡分析圖亦顯示，黃芪、白術、甘草之間以及黃芪-茯苓、白術-茯苓間的關聯性是最強的。 詳見表4 和圖2。

表4 藥物關聯規則（置信度≥90%、支持度≥45%、提升度＞1.0）

圖2 中藥-中藥間復雜網絡分析圖

2.6 聚類分析統計

使用古今醫案云平臺（V2.3.5）對出現頻次前15位的藥物進行聚類分析，距離類型選用絕對值距離，聚類方法使用最長距離法，結果以橫向聚類圖展示，距離值取30，并剔除單味藥物，共獲得3 個聚類方：C1（莪術、重樓）；C2（茯苓、甘草、白術、黃芪、白花蛇舌草）；C3（人參、枸杞子、靈芝、女貞子、菟絲子）。 詳見圖3。

圖3 聚類分析統計圖

3 討論

中醫學認為，結直腸癌的病因有內因、外因。 內因主要是責之于正氣虛弱，而外因主要是因為飲食、情志、外邪等導致的氣滯、血瘀、痰凝、熱毒等原因。潘教授認為惡性腫瘤的中醫病因病機為“多因致病，因虛致癌，癌毒致病，因癌致虛，虛實夾雜”[8]，治療上應當辨病與辨證結合，辨證論治。

3.1 藥物頻次統計分析

藥物頻次分析獲得的前15 位核心中藥中，大部分藥物為補虛類藥物，這與潘教授提出的“因虛致癌”的思想一致。 甘草、白術、黃芪、人參、茯苓、靈芝均為補氣類藥物，依據“虛則補之”理論指導癌癥的用藥治療，使用補益類藥物的目的在于增強人體正氣以達到提高人體抵抗病邪的能力，使得正勝則邪去。 腫瘤患者常見氣虛、血虛、陰虛、陽虛，應根據不同類型的虛證給予相應的藥物治療，如陽虛者宜溫陽，氣虛者宜補氣，但人體生命活動中，氣血陰陽虛弱并非單獨出現，而是相互“依存”并相互影響，常間雜出現，此時應根據患者的具體表現辨證分析，采用相應的治法。 甘草作為用藥頻次排名第一的藥物，主要在方中起調和諸藥的作用，潘教授認為腫瘤病因病機復雜，“瘀”“毒”“虛”合而為病，故治療時需要多種不同功效的藥物聯合使用，因此，甘草調和諸藥的作用必不可少，同時甘草又具有補益脾氣、緩急止痛等功效，兼能與其他補益類藥物共同補益正氣。陳皮為理氣藥，在運用補益藥物的同時加入理氣藥以達到補而不滯的效果。 黃芪具有補氣升陽、脫毒生肌等功效，現代藥理學實驗也證明，黃芪的中藥提取物對人結腸癌Lovo 細胞增殖有明顯抑制作用。黃芪與莪術連用還具有抑制癌細胞增殖分化、加快腫瘤細胞的凋亡、抗新生腫瘤血管的作用[9-10]。菟絲子、女貞子、枸杞子為潘教授臨床常用的補腎三藥[11]，旨在補腎固精、益氣養血。 白花蛇舌草、半枝蓮、重樓屬清熱解毒類藥物，是臨床上最常應用的抗腫瘤中藥，對多種癌癥均有療效。劉志強等[12]發現，白花蛇舌草與結直腸癌通路直接相關，可以抑制結直腸惡性腫瘤。 謝冬冰、廖德貴等[13-14]研究表明，白花蛇舌草的提取物熊果酸、總黃酮等通過影響特定的通路能夠抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡。 張浩瑞等[15]研究表明，白花蛇舌草乙醇提取物對結腸癌SW480 細胞增殖抑制作用顯著，半枝蓮可以通過抑制細胞增殖和生長、誘導細胞自噬、激發細胞凋亡、抑制腫瘤細胞轉移、調節免疫功能、抑制腫瘤血管生成等抑制腫瘤；曾沙等[16]研究表明，半枝蓮可以通過下調細胞性骨髓細胞瘤病病毒癌基因和細胞周期蛋白D1 表達抑制人結腸癌細胞系HCT116的增殖、遷移和侵襲。 關漢卿等[17]研究表明，黃芪、莪術、重樓配伍能下調多種蛋白的形成有效抑制侵襲性偽足的形成及成熟，從而抑制結腸癌細胞的生長與轉移。

3.2 藥性藥味頻次統計分析

在潘教授常用藥物中，甘味的藥物應用最多，其次為苦、辛。《素問·至真要大論》曰：“甘能補能緩。”[18]“甘”味的藥物具有能補、能緩、能和的基本功效，能夠補氣、補陽、補陰、補血，故而“調以甘藥”也是中醫治療虛損類病癥所用的基本原則[19]。 核心藥物中黃芪、人參等均為甘味藥物，甘味藥物能夠通過健脾益氣、補益中臟而提高患者正氣、調和陰陽平衡等，從而起到抵御邪氣的作用。四氣頻次統計結果可見，使用最多藥物為平性藥，其次為溫、寒、微寒、微溫性藥，極少使用大寒大熱之品，說明潘教授在處方之時寒溫并用，結直腸癌患者本身大多為脾（氣）虛之人，故而顧護脾胃，防止大寒、大熱之品愈加損傷脾胃。

3.3 藥物功效頻次統計分析

藥物功效統計結果，使用頻次居前3 的分別是補虛藥（34.93%）、清熱藥（16.60%）、活血化瘀藥（7.83%），其次分別是理氣藥、利水滲濕藥、消食藥、安神藥、止咳化痰藥，占比分別為6.89%、6.49%、4.75%、3.59%、3.51%。 統計結果表明，補虛藥、清熱藥的使用頻次要遠高于其他功效的藥，這與潘教授提出的腫瘤基本病機“瘀、毒、虛”學術思想是一致的，其中補虛藥的比例又遠高于清熱藥和活血化瘀藥。 《靈樞·五變第四十六》曰：“人之善病腸中積聚者，何以候之？ 少俞答曰：皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤，如此腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃傷。 ”[20]由此可見，正氣虧虛為結直腸癌的主要原因之一。 林勝友等[21]研究發現，結直腸癌的主要證型為脾（氣）虛證，并認為改善脾（氣）虛癥狀后，結直腸癌患者的生存期有望能夠得到進一步的提升。 同時潘教授在臨床中注重使用理氣藥、利水滲濕類藥，一是治療時補而不滯，二是攻補兼施，佐以消食藥、安神藥、止咳化痰藥可使腫瘤晚期患者能夠獲得更好的生活質量。

3.4 藥物歸經頻次統計分析

藥物歸經中，使用頻次最高的為入脾經之藥。《醫宗必讀·積聚》云：“按積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之。 ”[22]脾（氣）虛是結直腸癌最基本的病機。核心藥物中入脾經的有白術、黃芪、茯苓、菟絲子、人參，這也從側面印證了結直腸癌要從脾論治。 潘教授認為脾氣虛是患結直腸癌的根本原因之一。脾主運化，脾氣虛弱運化水濕無力，導致水濕蘊結腸道，日久化瘀化熱，與外邪相搏結于腸道形成腫瘤，治療當以調理脾經入手，既能通調脾胃提高人體正氣抵御外邪，又可通過調理脾胃達到控制腫瘤的目的。劉沈林認為結直腸癌患者素體虛弱，經過抗癌等治療后體虛更甚，故治療上當補益脾胃，提高機體正氣，防止轉移復發[23]。 其次為入肝經之藥，肝主疏泄，調節一身之氣機。 趙昌林認為肝膽的功能失調，一身之氣機瘀滯，日久便可能發為直腸癌，故在治療時當酌情疏肝、柔肝、養肝[24]。同時，癌癥患者通常會伴有焦慮等癥狀，適當的疏泄肝氣有助于保持良好的心態。“肺與大腸相表里”，潘教授認為肺主宣發肅降，肺功能的正常運行對于大腸正常行使傳導功能是必不可少的，如果肺的功能失調勢必會導致大腸傳導失職，糟粕內停。 同時，脾胃運化的水谷精微須通過肺的宣發肅降才能輸布至全身，滋養全身臟腑筋脈，因此，在結直腸癌的治療過程中對肺經的調理是必不可少的。

3.5 中藥-中藥關聯規則統計分析

中藥-中藥關聯規則分析中共得到50 組核心藥對，這些藥對圍繞著甘草、白術、黃芪、茯苓、菟絲子、女貞子、白花蛇舌草、人參、枸杞子、半枝蓮、莪術、靈芝之間進行組合，其中甘草、黃芪、白術之間的組合支持度排列較高，復雜網絡分析中甘草、黃芪、白術之間的鏈接也是顯示較強。黃芪益氣健脾，白術補氣健脾，甘草雖然在方中主要起調和諸藥的作用，但其本身也具有健脾益氣的功效，三者配伍，共奏健脾益氣之效。 其余藥組從清熱解毒、活血化瘀、補益脾氣、滋補肝腎等角度配伍，體現潘教授辨治結直腸癌的思想。

3.6 聚類分析

聚類分析共獲得3 個聚類方。

C1：莪術、重樓。 莪術主破血祛瘀、活血止痛，重樓主清熱解毒、消腫止痛，兩者連用以達到化瘀解毒之效。

C2：茯苓、甘草、白術、黃芪、白花蛇舌草。 其中，白術、甘草、茯苓與C3 中的人參為四君子湯的組成藥物，四君子湯作為中藥方劑中補益劑的代表，益氣健脾的同時， 能夠通過增強體內的CD3、CD4、CD4/CD8 水平，可以調節小鼠免疫球蛋白從而達到增強小鼠機體抗癌的作用[25-26]，同時可明顯減輕化療患者副作用，穩定化療后免疫細胞、防止血紅蛋白下降，使得癌癥患者獲得更好的生存質量，改善腫瘤惡病質[27]。 另有研究表明，四君子湯可以調節胃腸激素，促進結直腸癌術后患者功能恢復，調節化療后患者腸道菌群，促使腸道菌群正常生長，調節免疫細胞及免疫因子，改善結直腸癌患者免疫微環境，減輕放化療后的副作用等[28-29]，方中加入黃芪可以增強補氣的功效。 百花蛇舌草清熱解毒，是最常用的抗腫瘤藥物之一，其現代藥理學研究也證實，其多種化學成分均具有抗腫瘤的作用[30]。

C3：人參、枸杞子、靈芝、女貞子、菟絲子。人參補脾益肺、生津養血，靈芝補氣安神，兩者配伍能夠起到養陰益肺、益氣安神之效；女貞子、菟絲子、枸杞子均為補益肝腎的藥物，是潘教授臨床常用的“補腎三藥”，旨在扶正固本，固護正氣。

4 結語

本文對國醫大師潘敏求治療結直腸癌的用藥規律進行了數據挖掘，初步總結了潘教授治療該病的用藥經驗。 潘教授認為對于結直腸癌的治療當以健脾益氣、清熱解毒化瘀為主，并在診治過程中酌情佐以理氣藥、利水滲濕藥、消食藥、安神藥等，對臨床用藥有一定的參考價值。 但限于所統計的臨床案例數目較少等原因，可能存在偏倚和局限性，仍須在臨床中不斷探究摸索加以證實。