金天格膠囊治療膝骨關節炎的療效與安全性Meta 分析

黃益桃，張 志，熊 輝*

（湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007）

膝骨關節炎（knee osteoarthritis, KOA）為臨床常見的慢性筋骨疾病之一，該病相關的病理改變主要涉及關節軟骨面的退變破壞、骨質增生及滑膜炎癥，進而致使膝關節出現疼痛、腫脹、活動受限等癥狀，嚴重降低患者的生活質量[1-2]。 隨著全球社會老齡化的發展，KOA 發病率在全球各國均逐年上升，我國中老年人KOA 的發生率已高達8.5%，女性發病率高于男性，且發病率仍逐年上升[3]。

大部分KOA 患者就醫的首要癥狀為關節疼痛，因此，對于KOA 的治療方向重點集中在緩解患者疼痛癥狀和保護關節軟骨[4-5]；治療KOA 的主要方法包括關節內注射透明質酸、間質干細胞、皮質類固醇等和功能鍛煉，以及晚期的手術治療[6]。 西藥的治療療效客觀，但是作用局限，且不良反應較多[7-8]。 隨著中醫藥現代化研究的不斷深入發展，中成藥成為中醫藥中不可或缺的組成部分[9]。 金天格膠囊為現代科技采用非保護動物骨骼代替虎骨研發的中藥制劑，在臨床上用于治療骨關節炎、老年及絕經后導致的骨質疏松、強直性脊柱炎等骨病，具有活血壯骨、祛風止痛的作用[10-12]；已有多項隨機對照試驗研究將金天格膠囊與KOA 的常規治療相對比，結果證實，金天格膠囊在KOA 的治療中有效并且安全[13]。因此，本次研究擬采用Meta 分析的方法對金天格膠囊治療KOA 的有效性及其安全性進行評價，以期為金天格膠囊在臨床中的運用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象 根據相關指南或共識診斷為KOA 患者，對性別，種族等無限制。

1.1.2 研究類型 使用金天格膠囊用于KOA 治療的隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）。

1.1.3 干預措施 實驗組干預措施為包含金天格膠囊的治療措施；對照組僅為常規治療。

1.1.4 結局指標 視覺模擬評分法（visual analogue scale, VAS）[14]、西安大略麥克馬斯特大學骨關節炎指數（Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index, WOMAC）[15]、奎森功能演算指數（Lequesne）[16]評分、總體有效率和不良反應發生率。

1.2 排除標準

（1）重復發表的文獻；（2）動物實驗類文獻；（3）會議記錄、學位論文；（4）非中英文文獻；（5）缺乏完整數據的文獻。

1.3 文獻檢索策略

兩位研究人員在中國知網、維普數據庫、中國生物醫學數據庫、萬方數據庫、PubMed、Cochrane Library中系統地進行檢索。 檢索時限為以上六大數據庫建庫至2022 年1 月1 日。 以“金天格”“膝骨關節炎”“隨機”“膝關節骨性關節炎”“膝關節退行性病變”“knee osteoarthritis”“osteoarthritis of knee”“Jintiange Capsule” “Jintiange Jiaonang” “randomized controlled trial”等檢索詞單獨或組合使用檢索。 在此過程中，兩位研究人員出現意見不一致，則由第3位研究人員做出決定。

1.4 文獻篩選與質量評分

文獻檢索先由2 名專業研究人員獨立完成，通過閱讀所查文獻的標題、摘要及正文進行初步篩查，排除部分不符合納入標準的文獻，然后根據本研究所制訂的排除標準對剩余文獻再次進行篩選，最終將這2 名專業研究者的篩查結果交叉對比，確定最終納入本次研究的文獻，由第3 位研究者負責協助判斷是否納入存在分歧的文章。同時，兩位研究人員從研究中提取相關數據和特征，包括研究人員、發表年份、樣本量、患者平均年齡、干預措施、對照措施和結果指標。 改良后的Jadad 量表[17]將從8 個方面對本次文獻質量進行評價，評價標準包含以下幾個方面：隨機方法、隨機方案隱藏、盲法、樣本量估算方法等（總分為7 分，≤3 分的研究將被判定為低質量，反之則判定為高質量研究）。

1.5 統計學分析

本次研究以結局指標的類別不同，用RevMan 5.3軟件使用比值比（odds ratio, OR）、均數差（mean difference, MD）不同方法對摘錄的數據進行統計分析。 指數I2用于判斷納入研究的異質性大小[18]，I2≤50%提示研究間異質性程度低，數據的合并分析將采用固定效應模型；反之則選用隨機效應模型。漏斗圖和Begg's 檢驗用于評估是否存在潛在的發表偏倚[19]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初次檢索出的文獻共113 篇，去重后剩余44 篇，通過對44 篇文獻進行標題、摘要的閱讀，排除綜述、非人類在體試驗、會議記錄、研究結論數據不一致等文獻后，剩余26 篇，閱讀全文后，最終納入22 篇，均為中文文獻。 詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

納入的22 項研究[20-41]均來源于中文數據庫，實驗組共納入患者1095 例，對照組1079 例。 其中10項研究[20-29]的實驗組干預措施為單獨服用金天格膠囊治療，12 項研究[30-41]實驗組的干預措施為金天格膠囊聯合其他常規西藥治療。 納入研究詳細基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價

納入的22 項研究中8 項RCT[22，24，28，31-32，34，37，40]提及借助隨機數表法對患者進行分配組別，1 項研究[20]采用計算機隨機法，1 項研究[35]采用隨機抽簽法，1項研究[30]采用摸球隨機法，1 項研究[19]采用信封隱藏分配法；所有研究文中均未明確提及是否存在盲法的實施。 2 項研究[30,38]報道了病例的脫落。 詳細文獻質量評價見表2。

表2 隨機對照試驗改良Jadad 評分表

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 總體有效率 納入研究中共13 項研究[20-23,27-28,30-32,35-36,39-40]報道了總體有效率。 Meta 分析檢測異質性結果：同質性好（P>0.05，I2=34%）。固定效應模型分析結果：實驗組總體有效率優于對照組[OR=5.34，95%CI（4.00，7.12），Z=11.37，P<0.01]。 詳見圖2。

圖2 治療后總體有效率Meta 分析

2.4.2 治療后VAS 評分 納入文獻中共7 項研究[20,24,29,31,33,37-38]報道了治療后的VAS 評分。 Meta 分析檢測異質性結果：異質性較大（P＜0.01，I2=90%）。 隨機效應模型分析結果： 實驗組和對照組治療均能夠降低患者VAS 評分，實驗組優于對照組[OR=-0.79，95%CI（-1.26，-0.32），Z=3.32，P<0.01]。 詳見圖3。

圖3 治療后VAS 評分Meta 分析

2.4.3 治療后WOMAC 評分 納入文獻共7 項研究[24-26,28,32,39-40]報道了治療后WOMAC 評分。檢測異質性結果：異質性較大（P＜0.01，I2=99%）。 隨機效應模型分析結果：實驗組和對照組降低KOA 患者短期內WOMAC 評分的療效相似，差異無統計學意義[MD=-7.85，95%CI（-16.77，1.08），Z=1.72，P>0.05]。 詳見圖4。

圖4 治療后WOMAC 評分Meta 分析

2.4.4 治療后Lequesne 評分 納入文獻共5 項研

究[22,25,30,33,41]報道了治療后1 個月Lequesne 評分。 檢測異質性結果：異質性較大（P＜0.01，I2=86%）。 隨機效應模型分析結果：實驗組能夠降低KOA 患者短期內Lequesne 評分，優于對照組[MD=-1.33，95%CI（-2.55，-0.10），Z=2.13，P<0.05]。 詳見圖5。

圖5 治療后Lequesne 評分Meta 分析

2.4.5 安全性及亞組分析 納入的文獻共10 項研究[22，25，28，31-34，37，39，41]。檢測異質性結果：異質性較小（P>0.05，I2=4%）。固定效應模型分析結果：實驗組與對照組之間不良反應發生率比較，差異無統計學意義[MD=0.65，95%CI（0.42，1.00），Z=1.95，P=0.05]。

對不良反應發生率進行亞組分析，根據實驗組是否聯合西藥治療進行分組。 Meta 分析結果：單獨使用金天格膠囊，同質性好（P>0.05，I2=0%）。故采用固定效應模型，結果：實驗組對比實驗組產生不良反應發生率低[MD=0.23，95%CI（0.08，0.61），Z=2.95，P<0.01]。聯合對照組使用，同質性好（P>0.05，I2=0%），故采用固定效應模型，結果：實驗組與對照組不良反應發生率比較，差異無統計學意義[MD=0.91，95%CI（0.55，1.50），Z=0.38，P>0.05]。 從亞組分析與整體的Meta 分析來考慮，單獨使用金天格膠囊不良反應發生率低于常規西藥，而聯合西藥使用時，不良反應發生率增加，增加不良反應發生率的因素可能與常規的西藥如非甾體抗炎藥等治療有關。 詳見圖6。

圖6 治療后不良反應發生率Meta 分析

2.4.6 敏感性分析 治療1 個月后，對VAS、WOMAC、Lequesne 評分的Meta 分析中各項研究逐一篩查，進行敏感性分析，研究結果未發生逆轉，提示本次Meta 分析結果穩定。

2.4.7 發表偏倚 對包含總體有效率的13 項研究[19-22,26-27,29-31,34-35,38-39]繪漏斗圖，推測有無發表偏倚，盡管總體有效率的漏斗圖呈不對稱分布，但Begg's 檢驗顯示沒有潛在的發表偏差（P=0.250 3）。 詳見圖7。

圖7 治療后總體有效率漏斗圖

3 討論

在中醫學中，KOA 歸屬于“痹癥”之“膝痹”范疇。 中醫學認為，其病理病機是由于肝腎虧虛，伴風寒濕等外邪侵襲，或因跌撲損致氣滯血瘀，邪氣結聚[42-43]。虎骨作為名貴的動物藥材在骨傷科歷史洪流中占據著重要地位。《本草綱目·獸部》曰：“虎骨……追風定痛健骨，止久痢脫肛，獸骨鯁咽。”隨著虎成為國家重點保護動物，虎骨成為中藥材中的“禁品”[44-45]。 金天格膠囊為現代科技采用非保護動物骨骼代替虎骨研發的中藥制劑，研究表明金天格膠囊能夠強筋健骨，同時具有明顯的抗炎鎮痛、促進骨生長及減緩軟骨退變的等作用[46]。

本項研究共納入22 項研究，其中實驗組單獨使用金天格膠囊10 篇，聯合常規西藥等方法的研究12篇。 從以上分析結果可知，金天格膠囊在治療KOA中可單獨使用亦或聯合其他藥物使用均能改善KOA 患者的相關癥狀，特別在改善膝關節的VAS評分以及Lequesne 評分對比常規治療有更好的療效。 此次研究中單獨使用金天格膠囊治療的研究中共有3 項記錄了不良反應，以頭暈、惡心、便秘、皮疹等不良反應為主，且癥狀輕微，對癥處理后能緩解，不良反應發生率較常規西藥治療更低，具備一定的安全性和有效性。

本次研究仍無法避免存在局限性：（1）本次研究所納入的這22 項研究總體質量偏低；（2）所納入的文獻均只有一項研究說明的隱藏方法，所以研究未言明盲法；（3）本次研究所分析的評分指標缺乏長期隨訪，納入的研究對于用藥后的長期隨訪較少提及，且最長隨訪時間不超過半年。

從本次Meta 分析結果來看，無論是單獨使用還是聯合西藥使用，金天格膠囊對于KOA 短期的疼痛的緩解以及功能的改善有一定的療效。 但是對于KOA 的長期療效以及安全問題，還需要多中心的大量樣本進行隨機對照試驗去驗證。