化肝湯對原發性肝癌患者經TACE 和RFA治療預后的影響

冀卓然，王 曼，郝明霞，李茜榮，寇小妮*

（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000）

原發性肝癌（primary liver cancer, PLC）是我國第4 位常見的惡性腫瘤及第2 位腫瘤致死病因[1]，其中肝細胞癌(HCC)占85%～90%[2]，由于HCC 早期癥狀不典型，超過60%的初診患者已處于腫瘤中晚期，無法行根治性手術治療。隨著醫療技術的不斷進步，經導管動脈化療栓塞術（transcathether arterial chemoembolization, TACE）在PLC 的臨床治療中應用越來越廣泛[3]。TACE 是不能手術的中晚期肝癌最常用的治療手段之一，但TACE 術具有腫瘤壞死率低、并發癥多以及復發率高的特點，且術后會有發熱、腹痛、惡心、嘔吐、骨髓抑制等不良反應[4]。 射頻消融術（radiofrequency ablation, RFA）也是目前臨床上廣泛應用于PLC 尤其對小肝癌療效較好的治療手段[5]。 但其也有一定的局限性，可能會出現消融不徹底的情況，導致腫瘤復發[6]。 RFA 術后也會出現肝區疼痛、消化道反應、肝功能異常和骨髓抑制等不良反應[7]。

中醫學中無“肝癌”這一病名，結合其臨床特點，符合中醫學“積聚”“肥氣”“肝積”的范疇，其為氣滯、血瘀、痰凝、濕濁、熱毒等病理產物相搏結而成。臨床研究顯示，中醫在提高腫瘤患者免疫力、抑制腫瘤生長、修復損傷肝組織等方面具有獨特療效。 化肝湯為陜西中醫藥大學附屬醫院治療肝癌的經驗方，本研究根據中醫學扶正祛邪、標本同治的治療原則，以本院收治的PLC 患者為研究對象，回顧性分析化肝湯對經TACE 和RFA 治療的PLC 患者生化指標、腫瘤標志物、中醫證候、臨床療效及生存期的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016 年2 月至2021 年5 月于陜西中醫藥大學附屬醫院住院的120 例PLC 患者。 其中，經TACE 治療的患者分為觀察組A（36 例）、對照組A（35 例），經RFA 治療的患者分為觀察組B（24 例）、對照組B（25 例）。 經統計分析，觀察組A和對照組A、觀察組B 和對照組B 的患者年齡、性別、CNLC 分期等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 詳見表1-2。

表1 經TACE 治療PLC 患者基線資料比較

表2 經RFA 治療PLC 患者基線資料比較

1.2 診斷標準

符合《原發性肝癌診療規范（2019 年版）》[8]中PLC 的診斷標準，經影像學檢查、病理學檢查結合臨床表現確診；符合TACE 或RFA 治療指征且順利完成手術；符合“癥瘕”“肝積”中醫診斷標準[9]，主癥為腹部積塊、脅痛、腹脹，次癥為消瘦乏力、口干口苦、食欲不振、心煩易怒，舌紅苔薄，脈弦。

1.3 納入與排除標準

納入標準：（1）病歷記錄符合上述西醫診斷標準；（2）病歷記錄的證候符合上述中醫診斷標準；（3）病歷資料完整；（4）無食物、藥物過敏史。

排除標準：（1）病歷資料中記錄長期服用其他藥物；（2）病歷資料中記錄進行其他手術方案治療；（3）病歷資料中為繼發性肝癌，或合并有其他嚴重基礎疾病、血液系統疾病、全身感染性疾病及心腦血管疾病等疾病記錄。

1.4 方法

對照組A 和對照組B 患者分別經TACE 和RFA治療。 TACE 治療：順鉑80 mg+表阿霉素60 mg+5-氟尿嘧啶1000 mg，明膠海綿、超液化碘油栓塞。術后給予靜滴及口服常規保肝對癥支持治療，1 次/4 周，共2 次。 RFA 治療：用11 號尖刀切開皮膚，超聲引導下插入微波消融針(南京億高微波系統工程有限公司，型號：E00-100ALB)至包塊部位，啟動微波機，治療中動態觀察腫塊回聲變化，采用原位加熱對癌腫病灶進行單點精確消融，消融時間為4～10 min，根據癌腫大小酌情調整，癌腫消融效果滿意后結束治療并常規置管縫合包扎。術后均給予常規消炎、保肝護肝、抗感染治療。

觀察組A 和觀察組B 患者在分別經TACE 和RFA 治療的基礎上加服化肝湯（石見穿12 g，白花蛇舌草10 g，半枝蓮10 g，桃仁8 g，丹參15 g，當歸8 g，莪術10 g，黃芪30 g，雞內金15 g，郁金12 g，柴胡10 g，白芍12 g，甘草6 g），陜西中醫藥大學附屬醫院制劑科制備，每日1 劑，水煎服，分兩袋，200 mL/袋，每日2 次，每次1 袋，口服（在行TACE 及RFA 術第2 日開始），總療程為8 周。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 治療后，根據修訂版RECIST 評估標準[10]評價療效。通過影像學檢查，瘤體徹底消失且能維持4 周以上為完全緩解；瘤體縮小25%～50%，并且持續4 周為部分緩解；瘤體縮小≤25%或增大≤25%為臨床穩定；瘤體增大＞25%或者出現其他轉移為疾病進展。

總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%

1.5.2 中醫臨床證候 治療前后，根據中醫病癥診斷療效標準編審委員會制定的中醫療效評定標準[11]評定主癥腹部積塊、脅痛、腹脹，次癥消瘦乏力、口干口苦、食欲不振、心煩易怒證候情況。主癥按無、輕、中、重分別計0、2、4、6 分，次癥按無、輕、中、重分別計0、1、2、3 分，積分越高則癥狀越重[11]。

1.5.3 血清學指標 治療前后，記錄4 組患者肝功能血清生化指標[谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase, AST）]、血清腫瘤標記物指標甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)水平。

1.5.4 生活質量評價 記錄治療后卡氏功能狀態評分（karnofsky performance score, KPS）[12]評價患者功能狀態。 總分0～100 分，評分越高，則代表生存質量越高。

1.5.5 生存情況 比較4 組患者2 年內的生存情況。

1.6 統計學分析

采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。 其中計量資料采用“±s”表示，對比采用t 檢驗；計數資料以“%”表示，對比采用χ2檢驗。 均以P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療后，觀察組臨床總有效率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表3-4。

表3 經TACE 治療PLC 患者臨床療效比較[例（%）]

表4 經RFA 治療PLC 患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 中醫臨床證候積分比較

治療前，觀察組和對照組的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。經治療后，4 組中醫證候積分均較治療前下降，且觀察組均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表5-6。

表5 經TACE 治療PLC 患者中醫證候積分比較（±s）

表5 經TACE 治療PLC 患者中醫證候積分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

分組 n 治療前 治療后觀察組A對照組A t 值P 值36 35 11.11±1.28 10.94±1.47 0.514 0.609 4.08±1.20*7.54±2.00*8.842 0.000

表6 經RFA 治療PLC 患者中醫證候積分比較（±s）

表6 經RFA 治療PLC 患者中醫證候積分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

分組 n 治療前 治療后觀察組B對照組B t 值P 值24 25 11.08±1.31 10.68±1.37 1.048 0.300 3.96±1.04*7.16±1.67*7.994 0.000

2.3 血清學指標ALT、AST、AFP 水平變化比較

治療前，觀察組和對照組的AST、ALT、AFP 值比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 經治療后，4 組ALT、AST、AFP 水平均較治療前下降，且觀察組均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表7-8。

表7 經TACE 治療PLC 患者AFP、ALT、AST 比較（±s）

表7 經TACE 治療PLC 患者AFP、ALT、AST 比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

分組 n AFP治療前 治療后觀察組A對照組A t 值P 值36 35 512.12±155.46 453.57±84.83 1.962 0.054 334.36±128.81*398.72±120.62*2.172 0.033 ALT治療前 治療后58.44±15.68 52.31±11.51 1.873 0.065 34.92±9.77*40.83±10.04*2.513 0.014 AST治療前 治療后48.17±10.02 46.60±10.32 0.649 0.519 35.25±8.78*39.71±8.15*2.218 0.030

表8 經RFA 治療PLC 患者AFP、ALT、AST 比較（±s）

表8 經RFA 治療PLC 患者AFP、ALT、AST 比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

分組 n AFP治療前 治療后ALT治療前 治療后AST治療前 治療后觀察組B對照組B t 值P 值24 25 37.96±6.77*42.72±7.23*2.376 0.022 414.82±127.37 468.59±107.06 1.602 0.116 271.78±66.35*388.93±78.02*5.651 0.000 56.08±12.05 56.56±9.60 0.153 0.879 39.25±9.77*45.08±9.91*2.072 0.044 46.42±6.64 48.80±8.64 1.079 0.286

2.4 生活質量KPS 評分比較

治療前，觀察組和對照組的KPS 值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 經治療后，4組KPS 評分均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表9-10。

表9 經TACE 治療PLC 患者KPS 比較（±s）

表9 經TACE 治療PLC 患者KPS 比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

分組 n 治療前 治療后觀察組A對照組A t 值P 值36 35 69.17±6.91 67.43±6.57 1.085 0.282 79.44±6.29*71.43±8.79*4.425 0.000

表10 經RFA 治療PLC 患者KPS 比較（±s）

表10 經RFA 治療PLC 患者KPS 比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

分組 n 治療前 治療后觀察組B對照組B t 值P 值24 25 71.25±7.40 69.60±6.11 0.852 0.399 78.75±6.12*74.40±5.83*2.547 0.014

2.5 生存率比較

經治療后，觀察組2 年生存率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表11-12。

表11 經TACE 治療PLC 患者生存率[例（%）]

表12 經RFA 治療PLC 患者生存率[例（%）]

3 討論

PLC 是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤之一，包括肝細胞癌、肝內膽管癌、混合型癌3 種，其中HCC 所占比例最高。在我國每年PLC 的總發病例數和死亡例數均超過全球的55%，并且PLC 的發病年齡范圍不斷擴大，疾病負擔仍呈上升趨勢。目前治療PLC 的方法有很多，包括手術治療、局部治療、全身治療、中醫藥治療。 但每一種方法都各有利弊，所以臨床上多采用多種治療方法聯合治療。 自20 世紀70 年代起，TACE 便成為中晚期肝癌非手術治療的主要手段，此方法通過向腫瘤的供血動脈內注入栓塞劑和化療藥物，其中栓塞劑起斷絕腫瘤血液供應的作用，促使腫瘤組織發生缺血壞死，而化療藥物附著于腫瘤周邊，起到局部化療的作用。 其特點為安全性高、接納度高，但具有重復性，因此，肝癌介入術后應聯合其他治療方式才能將局部控制率提高，減慢甚至阻斷肝癌的生長。RFA 是在超聲引導下進行的一種微創手術，通過超聲引導將電極針精準的插到腫瘤病灶內部，然后啟動一定功率的高射頻波，在短時間內達到較高溫度，使腫瘤細胞在高溫作用下變形死亡[13]。有研究表明，RFA 不僅能殺滅腫瘤細胞，而且還能破壞腫瘤病灶周圍的微小血管，形成隔離帶，抑制腫瘤細胞的轉移[14]。

隨著對中醫的不斷深入研究，中醫療法在提高腫瘤患者生存期，改善患者生存質量以及降低腫瘤并發癥的發生率等方面具有較好的臨床效果[15]。中醫學認為，正氣虧虛、毒瘀互結是肝癌發病的重要因素，化肝湯為陜西中醫藥大學附屬醫院長期應用于PLC及局部手術治療后的經驗用方，其有行氣活血、祛瘀止痛之功效，由石見穿、白花蛇舌草、半枝蓮、桃仁、丹參、當歸、莪術、黃芪、雞內金、郁金、柴胡、白芍、甘草組成。 方中石見穿味辛，微寒，歸肝、脾經，清熱利濕、活血化瘀、散結消腫，為君藥；白花蛇舌草清熱解毒、利濕，半枝蓮清熱解毒、散瘀，桃仁活血化瘀，柴胡疏肝行氣解郁，共起行氣活血之效，為臣藥；黃芪補氣固表，使祛瘀而不傷正，當歸補血活血，雞內金健胃消食，郁金行氣解郁，莪術破血行氣、止痛，氣行則血行，丹參活血祛瘀，共為佐藥；白芍與甘草合用能益氣補中、緩急止痛、緩和藥性，共為使藥?，F代藥理研究表明，石見穿有抗腫瘤作用，能夠抑制腫瘤細胞的遷移侵襲，能抗血管生成，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[16]。白花蛇舌草-半枝蓮為臨床上常用的清熱解毒藥對，二者相伍共奏抗癌之功，白花蛇舌草具有抗癌、抗氧化、抗炎等多種生物活性，半枝蓮中含有抗癌、護肝、抗病毒的成分，兩藥聯合能夠誘導細胞凋亡、增強免疫功能[17]。丹參中的有效成分能降解肝癌細胞，促進肝癌細胞的凋亡，可以通過調節免疫來發揮抗腫瘤的目的[18]。 黃芪已被廣泛應用于多種惡性腫瘤的輔助治療中，并且取得了較好的臨床療效[19]。 黃芪中的主要成分黃芪總皂苷能夠抑制肝癌細胞的生成，加速肝癌細胞的凋亡，還有增強免疫功能的作用[20]。 柴胡可通過多種信號通路發揮調控肝癌細胞及其代謝，從而起到抗腫瘤的作用[21]。白芍-甘草藥對通過調控多種炎性因子，發揮抗炎、抗氧化的作用，起到保護肝臟的作用[22]。本項研究通過觀察化肝湯聯合TACE 或RFA 治療PLC，發現患者肝功能指標ALT、AST 較前改善明顯，并且觀察組明顯優于對照組，說明化肝湯在抗炎、保護肝臟方面發揮著重要作用。 此外，觀察組AFP 的降低較對照組顯著，表示中藥化肝湯能夠通過增強免疫力、加速腫瘤細胞凋亡而起到抗腫瘤的作用。 對PLC 患者中醫證候的觀察分析發現，與對照組相比，觀察組中醫證候積分明顯降低，表明化肝湯奏其行氣活血、祛瘀止痛之功，能夠更好地改善患者的中醫證候。

綜上所述，化肝湯有抗炎、抗腫瘤、保肝的作用，對PLC 術后患者的輔助治療有重要價值。 此項研究為中醫藥聯合TACE 和RFA 治療原發性肝癌提供了進一步有力的臨床依據，值得臨床推廣應用。 本研究存在著一些不足之處，如本研究是一項回顧性研究，研究樣本數量較少。 因此，化肝湯對經局部手術治療后的患者的生存時間的影響仍有待進一步驗證。