補中益氣湯合小柴胡湯對肺小結節患者肺功能及免疫炎癥指標的影響

李 峻，孟廣松，陳 明

（首都醫科大學附屬北京中醫醫院呼吸科，北京 100010）

隨著高分辨率低劑量螺旋計算機斷層掃描（low dose spiral computed tomography, LDCT）在肺疾病篩查中的廣泛應用，肺結節的人群檢出率逐年升高[1]。臨床上，確定肺結節的管理和干預方案主要依據影像學表現[2]，以往關注的重點通常是磨玻璃結節（ground-glass nodule, GGN）和含有磨玻璃成分的部分實性結節的風險評估和手術干預[3]。 近年來，越來越多的實性孤立性肺小結節（small solitary pulmonary nodules, SSPN）病例被發現，特別是無癥狀患者占比較高，其影像學表現多為單一、邊界清楚、周圍包裹含氣肺組織的實性小結節[4]。 傳統的學術觀點認為，實性SSPN 多為良性病變，但相關臨床調查報道的SSPN 癌變率為10%～70%，僅依據影像學表現對SSPN 進行良惡性判斷較為困難，即使通過手術診斷也具有較高的假陽性率[5]。 因此，針對SSPN 如何平衡提高肺癌早期診治率和防止過度處理兩方面因素是臨床面臨的重要挑戰。 目前，西醫針對SSPN的管理主要以定期跟蹤回訪和評估風險為主，必要時給予手術干預。 而中醫學認為，肺結節的出現提示患者機體已出現內環境紊亂，應在辨證基礎上給予早期中藥干預，從而降低其惡變風險[6]。 本研究采用補中益氣湯合小柴胡湯針對實性SSPN 進行了治療干預，取得了較好的應用效果，本文針對這一療法對患者肺功能和免疫炎癥指標的影響進行了評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020 年1 月至2022 年1 月本院呼吸內科收治的106 例SSPN 患者作為研究對象，分為研究組和對照組，每組53 例。 兩組患者均簽署知情同意書，自愿參與本研究，研究方案經本院醫學倫理審查通過（批號2022BL01-017-01），采用單盲法對研究對象進行分組。

通過查閱就診病案，研究組有1 例患者失訪，對照組有1 例患者于研究期間自愿退出研究，有1 例失訪，兩組最終分別納入52 例和51 例患者。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 SSPN 的診斷依據中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組制定的《肺結節診治中國專家共識(2018 年版)》[7]，肺部CT 檢查顯示肺結節均為孤立性實性結節，直徑小于8 mm，臨床資料完整，年齡均大于40 歲，均為初診初治病例。 中醫證型[8]均為脾肺陽虛，表現為久咳氣短、痰多稀白、食欲不振、腹脹便溏、聲低懶言、神疲乏力、面色白光白、舌質淡、苔白、脈細弱。

1.2.2 排除標準 合并惡性腫瘤、血液病、自身免疫疾病或免疫缺陷病、肝腎功能不全、內外科急危重癥的患者；存在咳嗽、咳痰、氣喘、咳血等急性呼吸道疾病癥狀的患者；合并慢性阻塞性肺疾病、間質性肺炎、支氣管哮喘、支氣管擴張、肺心病等影響肺功能的慢性呼吸系統疾病的患者；合并意識障礙或精神疾患的患者；對本研究應用藥物過敏或存在應用禁忌的患者。

1.2.3 退出標準 研究在治療過程中暫停或終止藥物治療、研究期內失訪病例均視為退出病例。

1.3 治療方法

研究組患者給予口服補中益氣湯合小柴胡湯，組方為黨參10 g、黃芪10 g、柴胡10 g、仙鶴草10 g、白術10 g、茯苓10 g、郁金10 g、桔梗10 g、陳皮10 g、黃芩10 g、炙甘草10 g、大棗10 g、夏枯草10 g、貓爪草5 g。 每日1 劑，由醫院代煎裝入中藥袋，定期發放給患者，囑患者分早晚兩次口服。連續服用3 個月。對照組患者給予安慰劑，方法為以生理鹽水加天然色素調制成性狀氣味與中藥湯劑相似的安慰劑裝入中藥袋，定期發放給患者，服用方法和時長同研究組。

1.4 觀察指標

1.4.1 肺結節直徑 對兩組患者治療前和治療3 個月末肺CT 檢查中的肺結節直徑進行比較。

1.4.2 肺功能指標 對兩組患者治療前和治療3 個月末的第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity,FVC）、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量比例（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity, FEV1/FVC%）進行檢測和比較，檢測儀器為MasterScreenTMPFT Sy 型肺功能儀（德國耶格公司）。

1.4.3 免疫炎癥指標 在治療前和治療3 個月末，采集兩組患者的空腹外周靜脈血樣本：采用酶聯免疫吸附法對血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α,TNF）-α、白細胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-10水平進行檢測；采用免疫比濁法對血清免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G、IgA、IgM水平進行檢測；采用流式法對外周血CD4+T 淋巴細胞比例、CD8+T 淋巴細胞比例、CD4+/CD8+T 淋巴細胞比值進行檢測。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。 服從正態分布的計量資料采用“±s”形式，兩組均數的比較采用獨立樣本t 檢驗，同組治療前、后的比較采用配對t 檢驗，計數資料采用“[例（%）]”形式，樣本率或構成比的比較采用χ2檢驗，當行×列表中20%以上單元格理論頻數小于5 時采用Fisher 確切概率法。假設檢驗均為雙側檢驗，取α=0.05 為檢驗水準，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肺結節直徑的比較

兩組患者治療前的肺結節直徑的差異無統計學意義（P>0.05）。在治療3 個月末，對照組患者肺結節直徑與治療前的差異無統計學意義（P>0.05）；研究組患者肺結節直徑較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05）；且研究組患者肺結節直徑低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 詳見表2。

表2 兩組患者治療前后肺結節直徑的比較（±s，mm）

表2 兩組患者治療前后肺結節直徑的比較（±s，mm）

注：與治療前比較，*P<0.05。

組別研究組對照組t 值P 值n 52 51治療前5.38±1.02 5.29±1.00 0.452 0.549治療3 個月末3.57±1.16*5.22±1.03-7.628<0.001

2.2 兩組患者治療前后肺功能指標的比較

兩組患者治療前的肺功能指標的差異均無統計學意義（P>0.05）。在治療3 個月末，對照組患者的肺功能指標與治療前的差異無統計學意義（P>0.05）；研究組患者的肺功能指標均較治療前改善，差異均有統計學意義（P<0.05）；且研究組患者的肺功能指標均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后肺功能指標的比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

組別研究組n 52對照組51 t 值P 值時點治療前治療3 個月末治療前治療3 個月末治療前治療3 個月末治療前治療3 個月末FEV1(L)1.52±0.15 2.53±0.22*1.53±0.12 1.55±0.18-0.373 24.716 0.628<0.001 FVC(L)2.36±0.41 3.37±0.31*2.39±0.35 2.44±0.48-0.399 11.703 0.602<0.001 FEV1/FVC%65.71±7.64 75.68±9.13*66.04±7.81 67.45±8.0-0.217 4.839 0.785<0.001

2.3 兩組患者治療前后免疫炎癥指標的比較

兩組患者治療前的免疫炎癥指標的差異均無統計學意義（P>0.05）。在治療3 個月末，對照組患者的免疫炎癥指標與治療前的差異無統計學意義（P>0.05）；研究組的血清IL-10、IgG、IgA、IgM 水平及外周血CD4+T 淋巴細胞比例、CD4+/CD8+T 淋巴細胞比值均較治療前升高，血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平及外周血CD8+T 淋巴細胞比例均較治療前降低，差異均有統計學意義（P<0.05）；且研究組患者的血清IL-10、IgG、IgA、IgM 水平及外周血CD4+T 淋巴細胞比例、CD4+/CD8+T 淋巴細胞比值均高于對照組，血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平及外周血CD8+T 淋巴細胞比例均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者治療前、后免疫炎癥指標的比較（±s）

表4 兩組患者治療前、后免疫炎癥指標的比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

組別研究組對照組t 值P 值n 52 51時點治療前治療3 個月末治療前治療3 個月末治療前治療3 個月末治療前治療3 個月末TNF-α/(ng/L)20.34±4.35 10.64±3.07*20.03±5.16 19.65±4.42 0.330-12.035 0.672<0.001 IL-1β/(ng/L)36.91±3.35 16.65±2.71*37.06±3.68 36.82±4.12-0.216-29.409 0.785<0.001 IL-6/(ng/L)28.41±5.37 12.03±3.64*28.15±5.61 27.67±4.10 0.240-20.483 0.759<0.001 IL-10/(ng/L)8.91±2.21 18.06±3.17*8.98±2.26 9.03±2.59-0.159 15.814 0.842<0.001 CD4+/%39.16±7.18 46.39±5.31*39.05±6.32 40.05±4.67 0.082 6.430 0.913<0.001 CD8+/%35.88±5.06 28.42±3.19*36.14±4.98 35.72±4.05-0.263-10.173 0.739<0.001 CD4+/CD8+1.08±0.12 1.62±0.19*1.09±0.14 1.10±0.15-0.389 15.397 0.615<0.001 IgG/(g/L)6.08±1.41 12.18±3.71*6.10±1.46 6.25±2.24-0.071 9.797 0.930<0.001 IgA/(g/L)0.76±0.34 2.09±0.52*0.75±0.31 0.79±0.45 0.156 13.556 0.847<0.001 IgM/(g/L)0.81±0.42 2.64±0.71*0.78±0.38 0.85±0.35 0.380 16.178 0.620<0.001

3 討論

通過本研究結果可見，經中藥治療后，SSPN 患者的肺結節明顯縮小。 肺結節直徑是臨床上評價療效的主要指標，但這一指標過于單一且混雜因素較多，難以全面評價中藥治療的效果，故本研究同時選取了肺功能指標和免疫炎癥指標作為評價指標。 相關臨床調查研究[9]顯示，不論是良性肺結節患者還是惡性肺結節患者，其肺功能均較正常人群出現了一定程度的下降。 同時，患者也會出現不同程度的炎癥反應過激和免疫功能抑制，表現為外周血促炎癥因子的過表達及T 細胞亞群的紊亂，輔助性T 細胞（T helper cell, Th）、調節T 細胞（T regulatory cell,Treg）等細胞功能也會出現失衡[10-11]，導致這一變化的原因較為復雜，不僅包括肺部病變因素、情緒因素，還包括基因突變等家族遺傳因素[12]。在進一步的研究中[13]，學者發現肺結節患者的炎癥反應過激和免疫功能失衡程度與其肺功能指標及動脈血氣指標的惡化程度呈正相關。 因此，在針對SSPN 的療效評價中，臨床關注點不應局限于肺結節大小的變化，而應對患者機體的免疫炎癥狀態和肺功能的變化給予重視，從而對治療方案的有效性開展綜合全面評估。

在傳統的中醫學典籍中并無肺結節病名的記載，肺結節可歸屬于中醫學“肺積”“息賁”“窠囊”的范疇，其病機主要是正氣不足、邪氣內盛、肺脾虛弱兼之七情氣郁、外有六淫侵襲等導致毒阻肺絡、邪氣留滯、氣郁痰阻、血瘀結聚。 因此，中藥主張從“治未病”角度以扶正攻邪、補氣健脾、軟堅散結、解毒通絡、化痰逐瘀為主要治則進行早期干預，降低其癌變的風險[14-15]，在辨證診治方面，首先是從局部和整體兩個方面解析病機，其次是從常見六證候角度辨證論治，三是要講究標本同治、強調防治并重[16]。 根據相關臨床研究[17-18]結果，肺結節患者的體質類型以氣虛質、陽虛質、陰虛質、濕熱質為主，其中，男性濕熱質較多，女性則氣虛質、陰虛質較多，隨年齡的增長，陰虛質患者比例逐漸增加，因此，在用藥方面以益氣溫陽法干預為主。 在近年來的研究中[19]，有學者將補中益氣湯合小柴胡湯的治療方案用于慢性疲勞綜合征，取得了較好療效，在本研究中這一中藥治療方案也達到了改善SSPN 患者肺功能和免疫炎癥指標的效果。補中益氣湯是根據“損者益之，勞者溫之”理論制定的傳統中醫方劑，歷代醫家多有應用，方中以黃芪為君藥，通過重用黃芪達到補中益氣、升陽固表的效果，人參、炙甘草、白術等作為臣藥發揮益氣健脾的作用，同時增強黃芪的補中益氣功效，兼以當歸養血、陳皮理氣和胃，確保補而不滯，采用少量的柴胡和升麻旨在升提中氣。 現代醫學研究[20]結果顯示，補中益氣湯對于脾虛型患者具有明顯的抗疲勞、改善免疫力、抗炎等作用，可促進動物模型免疫器官發育并增強T 淋巴細胞、B 淋巴細胞增殖能力和NK 細胞活性，在慢性呼吸系統疾病患者的治療中可發揮良好的免疫調節作用，而在針對硅沉著病[21]、慢性阻塞性肺疾病[22]等患者的治療中可達到改善肺功能的效果，這可能與其免疫調節和抗炎作用有關。 小柴胡湯是出自《傷寒雜病論》的中藥復方，由柴胡、黃芩、半夏、人參、大棗、生姜和炙甘草組成，具有和樞機、解郁結、行氣機、化痰濁、和解少陽、宣暢三焦、和解肝膽脾胃之功效，歷代應用主治往來寒熱、胸脅苦滿、飲食無味、心煩喜嘔、口干目眩等傷寒少陽癥，但現代臨床應用小柴胡湯的范疇已超出了少陽病領域，特別是在增強免疫功能方面應用較多。研究[23]發現，小柴胡湯能夠明顯降低免疫抑制動物模型的脾細胞凋亡率及其下游炎癥信號通路相關蛋白因子的表達，提升巨噬細胞的細胞毒效應和T 淋巴細胞增殖能力，在呼吸道疾病的治療中能夠發揮改善臨床癥狀、提升免疫功能、降低氣道阻力等作用，在本研究中也達到了類似的應用效果。

綜上所述，對于實性SSPN 患者采用補中益氣湯合小柴胡湯的中藥治療方案，能夠達到縮小結節、緩解炎癥反應、糾正免疫失衡、改善肺功能的效果。