1例B型尼曼匹克病再次肝移植反復高鉀原因分析并文獻復習

于 瑞，葉海丹

尼曼匹克病(Niemaoh-Pick disease，NPD)是一種先天性代謝遺傳病，由于酸性神經鞘磷脂酶的缺失使鞘磷脂無法被正常降解而蓄積于組織中的單核巨噬細胞內，出現肝、脾腫大、中樞神經系統退行性病變。尼曼匹克病有5種臨床分型，目前的治療手段一般無法根治，只能進行對癥支持治療，其中B型，即內臟型，大多以肝脾腫大、肝功能損害為主要表現，最終導致肝衰竭。對這類病人的治療手段有限，但肝移植已經表現出理想的效果，國內外相關報告均顯示[1-3]，尼曼匹克病接受肝移植后均獲得較好療效。本院器官移植中心收治1例由于B型尼曼匹克病再次行肝移植的病人，術后反復出現高鉀血癥，經原因分析及對癥處理，取得了良好效果。現報告如下。

1 病例介紹

病人，女，31歲，8年前因先天性尼曼匹克病行肝移植手術，術后好轉出院。4個月前病人出現腹痛伴皮膚黃染，黃染進行性加重，小便呈濃茶樣，大便顏色偏白，伴有皮膚瘙癢，無嘔吐、腹瀉。外院行PTCD退黃治療，黃疸持續不退，為進一步診治，于2021年10月17日在本院行全肝切除術+同種異體原位肝移植術，術中出血1 500 mL，留置肝門(10月24日拔除)、溫氏引流管、右膈下引流管(10月20日拔除)，2021年10月28日拔除溫氏引流管，引流液培養出銅綠假單胞菌；10月21日—11月3日反復發熱，最高體溫38.7 ℃，多次血培養結果陰性，病人腹部傷口感染，無腹痛、腹脹，11月2日肝、膽、胰、脾彩超結果示：肝門區少量積液，右膈下積液；予B超引導下腹腔穿刺引流，引流出深黃色黏稠液110 mL，留取腹腔積液生化檢查示：總膽紅素278.4 μmol/L，當日血清總膽紅素30.3 μmol/L；予亞甲藍20 μg+溫水100 mL口服，引流未變色，排除腸漏；考慮病人出現膽瘺。11月3日腹腔引流30 mL，予B超下調整腹腔引流管位置，引流量50～820 mL。11月10日早07：00，病人腹腔引流出深紅色液體，同時嘔吐鮮紅色液體約20 mL，當日解暗紅色血便2次，量約900 mL，予禁食、擴容、止血、輸血治療；11月12日腹腔引流液黃褐色，胃鏡示胃竇黏膜充血水腫，其余無異常(慢性胃炎)，排除上消化道出血。病人于10月29日開始出現高鉀血癥，血清鉀5.38 mmol/L，11月14日血清鉀5.37 mmol/L，11月22日—12月7日反復出現高鉀血癥，血清鉀5.28～5.90 mmol/L，10月30日—12月3日病人基礎代謝生化中二氧化碳(CO2)一直小于20 mmol/L，考慮病人高鉀血癥合并代謝性酸中毒。予對癥處理碳酸氫鈉(NaHCO3)250 mL 靜脈輸注，葡萄糖酸鈣20 mL+5%葡萄糖100 mL靜脈輸注，5%葡萄糖500 mL+甘舒霖-R6U靜脈輸注，呋塞米20 mg靜脈輸注，12月8日增加利倍卓5 g口服降鉀治療，病人12月8日—12月15日血清鉀4.9～5.33 mmol/L、CO2值正常，于12月15日帶管出院。

抗排斥方案：麥考酚鈉腸溶片0.36 g口服，每隔12 h 1次；他克莫司膠囊2.5 mg口服，每隔12 h 1次；五酯膠囊2 粒，口服，每天2次；西羅莫司片1 mg口服，每天1次，共16 d；抗感染方案：美羅培南1 g，每隔8 h 1次+醋酸卡泊芬凈50 mg，每天1次；口服藥物：碳酸氫鈉500 mg口服，非布司他片40 mg口服；埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg口服；丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片1 g，每天2次。

2 討論

高鉀血癥是器官移植后常見的電解質異常。血清鉀水平與臨床不良事件發生風險之間呈“U”形曲線關系；血鉀>5.0 mmol/L時病人死亡風險顯著升高，因此，有組織建議血清鉀水平>5.0 mmol/L即診斷為高鉀血癥，納入綜合管理[4]。在本研究中高鉀為血清鉀水平>5.3 mmol/L。

2.1 肝移植術后高鉀血癥原因分析 高鉀血癥的發生機制主要包括進入體內的鉀過多、腎臟排鉀障礙、細胞內鉀離子移入細胞外液[5],肝移植術后免疫抑制劑的使用、引流液、消化道出血、腎功能受損、高血糖等因素可引起高鉀血癥的發生，具體分析如下。

2.1.1 免疫抑制劑的使用 他克莫司和環孢素A是肝移植術后常用的免疫抑制劑，其引起的高鉀血癥考慮與抑制腎素釋放，導致醛固酮合成降低、集合管排泌鉀降低有關。他克莫司致腎遠端小管中毒較環孢素A 更為常見，表現為腎遠端小管Na+/ K+/2Cl-共轉運蛋白的活性增加，從而使鉀離子的回收增加，環孢素A則表現為對Na+/ K+-ATP 酶泵和Na+/ K+/2Cl-協同轉運體活性的抑制[6-9]。

另外，某些藥物與免疫抑制劑聯合用藥時增加了高鉀血癥的風險。五酯膠囊是由中草藥五味子提取精制而成，可通過以下途徑影響他克莫司血藥濃度：一是他克莫司及其有效成分大多通過CYP3A途徑代謝，五酯膠囊通過抑制CYP3A的活性，使他克莫司半衰期延長，從而提高他克莫司的血藥濃度；二是抑制腸道黏膜上皮細胞P糖蛋白對他克莫司的泵出，進而增加他克莫司藥物的吸收；兩者聯用后除增加藥物濃度外，還會使腎遠端小管對鉀離子的重吸收增加，增加高鉀血癥的風險[10-11]。抗真菌藥物如米卡芬凈、伏立康唑等對他克莫司的影響與五酯膠囊類似，通過抑制細胞色素P4503A4同工酶，使他克莫司血藥濃度明顯升高，繼而產生高鉀血癥不良反應[11]。

2.1.2 胰島素缺乏 肝移植術后糖尿病與免疫抑制劑應用相關，其發病機制與2型糖尿病類似[12]，即胰島β細胞分泌功能下降、胰島素敏感性下降、外周胰島素抵抗增加。胰島素具有多種功能，胰島素聯合葡萄糖能夠促進細胞外鉀離子轉移到細胞內[13]，胰島素缺乏時細胞外鉀離子向細胞內轉運減少，從而導致高鉀血癥的發生。

2.1.3 失血性休克 出血對鉀的影響由多方面因素引起。一方面出血可引起血管內血容量不足，因而腎血流量減少，從而使鉀的排泄減少而潴留。另一方面當病人合并失血性休克時，組織及器官出現缺氧，機體開始以無氧酵解方式產能，造成乳酸堆積及酸中毒，細胞外液H+進入細胞內，使細胞內K+溢出細胞外，K+大量進入血清使血鉀增高[14]。此外，病人治療過程中輸入血漿、紅細胞，其中K+、Na+、乳酸等成分含量高，從而增加病人的代謝負擔，導致高鉀血癥的發生[15]。

2.1.4 酸中毒 代謝性酸中毒引發的高鉀血癥，主要包括以下幾個方面的原因[16]，一是由于機體的酸中毒，使氫離子的濃度升高，導致腎臟代償性的H+-K+交換增多，Na+-K+交換減少，進而引發腎臟排鉀減少。二是細胞外液的氫離子濃度增加，進而導致細胞內液鉀離子進入細胞外，引發高鉀血癥。三是由于酸中毒使機體缺氧，ATP產生減少，鈉、鉀、ATP酶的功能不足，導致轉運到細胞內的鉀減少，也會進一步加重高鉀血癥。

2.1.5 腎功能受損 急慢性腎損傷可引起腎小球濾過下降、組織損傷，引起排鉀減少，產生高鉀血癥[17]。此外，當急性腎衰竭少尿或無尿時鉀的排泄受到影響，造成鉀潴留，發生高鉀血癥。年齡對鉀排泄的影響主要原因也體現在腎功能下降，腎功能在40歲前一直保持良好，但此后每隔10年下降10%[18]，隨著年齡的增長，腎臟結構和功能都會發生衰老變化，從而擾亂鉀穩態。因此，認為老年病人發生高鉀血癥的風險較高[19]。

2.1.6 血鈉過低 遠曲小管和集合管中鈉離子的含量對腎臟排鉀有很大的影響，血鈉下降時遠曲小管對鈉的重吸收減少，則鈉鉀交換減少，鉀的排泄減少而引起高鉀血癥[20]。肝移植術后肝功能未恢復期間，抗利尿激素的降解受到影響，遠曲小管和集合管對水的通透性增加，造成水潴留；同時肝移植術后病人飲食清淡，鈉鹽攝入受到限制，使血鈉降低，造成體內鉀蓄積，出現高鉀血癥[21]。

2.1.7 鉀攝入過多 正常情況下鉀離子通過飲食攝入體內，并廣泛分布于細胞內外液中，維持機體的正常生理活動。大量進食高鉀食物、使用補鉀藥、保鉀利尿藥可增加高鉀血癥發生的風險[19]。肝移植術后病人常存在不同程度的腹腔積液、胸腔積液，使用利尿劑脫水治療，為避免發生低鉀血癥，通常鼓勵病人多食含鉀的食物如海帶、木耳、香蕉、橘子等，同時靜脈補充氯化鉀或口服補鉀藥物，可能導致血鉀增高[21]。

2.1.8 其他 Ong等[22]的研究證實，血清鉀水平與血小板計數、白細胞計數呈顯著正相關，鉀離子在血液凝聚時可釋放入血，引起假性高鉀血癥。血小板增多癥不是導致假性高鉀血癥唯一的血液系統疾病，凡血細胞成分明顯升高的疾病，如各種急性及慢性白血病、真性紅細胞增多癥等都可能引起假性高鉀血癥，一些罕見的基因缺陷導致的染色體顯性遺傳性疾病如家族性假性高鉀血癥也可導致高鉀血癥[23-24]。

2.2 病人發生高鉀血癥原因 肝移植術后飲食要求清淡易消化，病人飲食以高熱量、高蛋白、高維生素、低鈉為主，未大量進食高鉀食物，未使用補鉀藥、保鉀利尿藥，排除因高鉀食物、藥物引起血鉀升高。病人10月29日—12月15日空腹靜脈血葡萄糖測量值波動在4～6.9 mmol/L，11月10日—11月14日輕微升高，而期間血清鉀正常，該病人的胰島素分泌基本正常，不影響血清鉀濃度。病人11月10日出現腹腔出血，引流量100 mL，嘔吐20 mL，血便2次，量約900 mL，生命體征正常，予禁食、擴容、輸血、止血治療后11月12日病人引流液顏色恢復正常，可見病人此次出血得到及時控制，未發生休克，期間病人肌酐正常，腎功能未受到影響；此外，病人治療過程中輸注紅細胞4 U，輸注量少，對鉀代謝未產生影響。因此，可排除胰島素缺乏、出血對鉀的影響。

器官移植后高鉀血癥的常見機制有腎小球濾過率降低、代謝性酸中毒和跨細胞鉀再分配、上皮鈉通道阻滯劑的使用，如甲氧芐啶、磺胺甲惡唑、腎血管緊張素系統阻滯劑和鈣調磷酸酶抑制劑(如他克莫司、環孢素)。對該病人再次肝移植術后發生高鉀血癥的原因可能是：①免疫抑制劑的影響。病人的免疫抑制方案為麥考酚鈉腸溶片+他克莫司+西羅莫司，由于病人是二次行肝移植，使用免疫抑制劑的種類較多；為了提高他克莫司血藥濃度，加用五酯膠囊，他克莫司與五酯膠囊聯用，除增加藥物濃度外，還會使腎遠端小管對鉀離子的重吸收增加，增加高鉀血癥的風險。②代謝性酸中毒。病人再次肝移植術后發生膽瘺，每天大量丟失膽汁，由于膽汁呈弱堿性(pH為7.4)，使體內堿性物質丟失過多，發生代謝性酸中毒，進而引發高鉀血癥。這可能是本例病人發生高鉀血癥的主要原因。③血鈉過低。病人10月29日—12月15日血清鈉波動在131～138 mmol/L，期間反復出現低鈉，且血清鈉與鉀的變化有一定關聯性，血清鉀高于5.5 mmol/L時，血清鈉均低于正常值，血鈉下降時，遠曲小管對鈉的重吸收減少，則鈉鉀交換減少，鉀的排泄減少而引起高鉀血癥。④腎功能受損。病人11月26日肌酐開始不斷升高，波動109～151 μmol/L，期間病人血清鉀高于5.5 mmol/L。免疫抑制藥物的使用使病人腎臟功能受損，引起排鉀減少，產生高鉀血癥。⑤血小板增多。病人紅細胞(2.37～2.86)×109/L，在正常范圍，血小板計數(241～479)×1012/L，期間10月29日—11月10日、11月19日—11月26日升高，而病人11月22日—11月26日血清鉀升高，因此血小板計數對病人血鉀升高可能有一定影響。

2.3 對癥處理 根據病人血藥濃度，調整他克莫司劑量，使其達到適合病人的最低劑量。經過多次調整，病人的他克莫司劑量維持在5.2～7.4 ng/mL；充分引流腹腔內膽汁，同時增加營養支持，促進瘺口的修復；必要時靜脈注射碳酸氫鈉，糾正酸中毒的發生；給予口服或靜脈補充氯化鈉，糾正低鈉；指導病人多飲水，達到稀釋血液、降低血小板計數的作用；予降鉀治療：NaHCO3250 mL靜脈輸注，葡萄糖酸鈣20 mL+5%葡萄糖100 mL靜脈輸注，5%葡萄糖500 mL+甘舒霖-R6U靜脈輸注，呋塞米20 mg靜脈輸注，12月8日增加利倍卓5 g口服，降鉀治療。通過及時查找原因及處理，病人12月8日—12月15日血清鉀4.9～5.33 mmol/L、CO2值正常，于12月15日帶管出院。

3 小結

肝移植術后高鉀由多方面因素引起，其中免疫抑制劑的影響是常見的，膽汁引流、血小板增多引起的高鉀較少見，但也應引起關注，及時復查血常規、生化，動態了解病人血鉀水平，及時予以處理，才能保障病人安全。