老年高血壓管理的新認識：從SPRINT 研究到STEP 研究

張偉麗，蔡軍，張舒媛

高血壓是導(dǎo)致全球范圍疾病負擔(dān)的首要原因。在我國，高血壓是致病人數(shù)最多的慢性疾病之一，是心腦血管疾病發(fā)生和死亡的最重要的危險因素。我國已進入老齡化社會，60 歲以上老年人達2.6 億；這部分人群的高血壓的患病率高達50%～60%，但其中僅有約15%將血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下[1]。而我國每年死于腦卒中的患者高達200 萬，每年心血管事件的救治花費超過300 億人民幣[2]。因此控制老年高血壓有利于降低心腦血管疾病發(fā)病率，減輕國家和家庭的經(jīng)濟負擔(dān)，意義重大。

國內(nèi)外高血壓指南對于老年高血壓的降壓目標(biāo)值不盡一致，既往大型臨床研究結(jié)論對于老年高血壓患者是否應(yīng)該強化降壓亦不盡相同。2017 美國醫(yī)師學(xué)會和美國家庭醫(yī)生學(xué)會指南的降壓目標(biāo)為收縮壓<150 mmHg，2017 美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會（AHA/ACC）指南為收縮壓<130 mmHg，2018 歐洲心臟病學(xué)會/歐洲高血壓學(xué)會（ESC/ESH）指南為收縮壓130～139 mmHg，2018 中國高血壓防治指南為收縮壓<150 mmHg。降壓目標(biāo)的不一致對臨床實踐和患者教育造成了困惑，這也說明尋找最佳的目標(biāo)血壓是一項十分重要的課題。

2021 年8 月30 日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院牽頭發(fā)起的全國多中心、隨機、對照臨床試驗“中國老年高血壓患者降壓靶目標(biāo)的干預(yù)策略研究（STEP 研究）”[3]。該研究得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和阜外醫(yī)院資助。結(jié)果提示，對于60～80 歲的老年高血壓患者，將收縮壓降低至<130 mmHg，發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險顯著降低。該項結(jié)果引起了高度關(guān)注和熱烈討論，也為今后高血壓臨床管理規(guī)范、國內(nèi)外高血壓指南修訂、公共衛(wèi)生政策制定提供了重要的證據(jù)和支持。

1 STEP 研究主要結(jié)果解讀和臨床意義

STEP 研究自2017 年1 月起在我國23 個省、直轄市和自治區(qū)（包括中國臺灣地區(qū)）的42 家臨床中心啟動，篩查老年高血壓患者人數(shù)9 624 例，入組60～80 歲、收縮壓140～190 mmHg 或正在進行降壓治療的患者8 511 例。患者隨機分為強化降壓組（收縮壓目標(biāo)為110～<130 mmHg，n=4 243）和標(biāo)準(zhǔn)降壓組（收縮壓目標(biāo)為130～<150 mmHg，n=4 268），以復(fù)合心血管事件（包括腦卒中、急性冠狀動脈綜合征、急性非代償性心力衰竭、冠狀動脈血運重建、心房顫動或心血管死亡）為主要研究終點。中位隨訪3.34（3.22，3.51）年之后，因心血管獲益顯著而于2021 年12 月提前終止。強化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組的平均收縮壓分別為126.7 mmHg 和135.9 mmHg，平均舒張壓分別為76.4 mmHg 和79.2 mmHg，兩組的收縮壓差平均約 10 mmHg。強化降壓組的主要終點事件發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)降壓組（3.5% vs.4.6%），心血管風(fēng)險降低26%（HR=0.74，95%CI：0.60～0.92，P=0.007）。進一步分析表明，強化降壓組患者發(fā)生腦卒中風(fēng)險顯著降低33%，急性冠狀動脈綜合征風(fēng)險顯著降低33%。強化治療組患者收縮壓降至<130 mmHg 的比例約72%，與標(biāo)準(zhǔn)降壓組維持在收縮壓130～150 mmHg 的患者比較，復(fù)合心血管事件發(fā)生風(fēng)險顯著降低約39%。

STEP 研究的一個重要特點是采用“互聯(lián)網(wǎng)+血壓管理”方式，大大提高了患者的參與度和依從性。在隨訪期間，STEP 研究利用移動健康管理技術(shù)，通過藍牙將智能手機應(yīng)用程序（application，App）與經(jīng)過國際認證的電子血壓儀相連接，實時監(jiān)測患者家庭血壓波動，提供遠程健康咨詢或調(diào)整用藥方案。對強化降壓組和標(biāo)準(zhǔn)降壓組患者的家庭血壓數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)其常規(guī)診室測量獲得的血壓數(shù)值與家庭自測血壓非常接近。

STEP 研究是繼“中國老年收縮期高血壓臨床試驗（Syst-China）[4]”之后，樹立積極（強化）降壓治療以預(yù)防和治療心血管疾病歷史上的又一座里程碑，為中國高血壓管理和控制提供了直接的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2 從SPRINT 研究到STEP 研究看強化降壓的獲益

SPRINT 研究與STEP 研究是近年來圍繞強化降壓與心血管獲益展開的重要研究。2015 年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的SPRINT 研究被看作降壓治療領(lǐng)域的“里程碑式研究”。該研究主要針對年齡＞50 歲、收縮壓130～180 mmHg 以及心血管事件風(fēng)險增加的人群（包括確診心血管疾病、慢性腎臟病、10 年心血管風(fēng)險≥15%、年齡≥75 歲），探究強化降壓治療（收縮壓目標(biāo)<120 mmHg，n=4 678），相較于標(biāo)準(zhǔn)降壓治療（收縮壓目標(biāo)<140 mmHg，n=4 683），是否可顯著降低未來心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。該研究的復(fù)合終點事件包括心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、腦卒中、心力衰竭及心血管疾病死亡。隨訪3.26 年后，強化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組的平均收縮壓分別為121.5 mmHg 和134.6 mmHg，復(fù)合終點事件發(fā)生率分別為 5.2%與6.8%（P<0.001），因獲益顯著而提前終止，強化治療組患者的主要心血管終點事件發(fā)生的相對風(fēng)險顯著下降25%[5]。在老年高血壓（≥75 歲，n=2 636）亞組分析中，強化降壓組1 317 例，常規(guī)降壓組1 319 例，平均年齡79.9 歲，顯示強化降壓亦獲得顯著的心血管獲益[6-7]。該結(jié)果似乎給高齡高血壓患者積極控制血壓提供了依據(jù)，但亞組分析結(jié)果并不能直接回答老年高血壓人群的合適降壓目標(biāo)值。

來自中國的STEP 研究彌補了SPRINT 研究的不足，再次證實強化降壓在老年高血壓人群中的心血管獲益。STEP 研究主要有以下特點：

（1）STEP 研究人群為相對“健康”的老年高血壓患者人群。患者平均年齡66.2 歲，年齡70～80 歲的患者占比24.1%，合并高脂血癥的患者占比36.8%，合并心血管疾病史的患者占比6.3%，合并慢性腎臟病史的患者占比2.4%。STEP 研究納入了糖尿病患者，占比為19.0%，而SPRINT 研究排除了這類患者。STEP 研究與SPRINT 研究患者人群的10 年弗萊明翰心血管風(fēng)險評分近似，平均值分別為19.3 分和20.1 分，其中風(fēng)險評分≥15%的比例分別為65%和61%。但是，考慮到弗萊明翰心血管風(fēng)險評分是依據(jù)西方人群而制定的，對于我國老年高血壓患者，還有待開發(fā)適合中國人群心血管風(fēng)險評分的工具。

（2）STEP 研究顯示強化降壓可降低老年高血壓患者的腦卒中發(fā)生風(fēng)險。SPRINT 研究主要在西方國家開展，西方國家的生活方式、人群心血管疾病特點與我國顯著不同。我國的心血管疾病發(fā)病率與死亡率均低于西方國家，但腦卒中的發(fā)病率高于西方國家。SPRINT 研究并未證明強化降壓可降低腦卒中的發(fā)病風(fēng)險。STEP 研究將降壓目標(biāo)設(shè)定為<130 mmHg，腦卒中發(fā)生風(fēng)險顯著降低33%。值得一提的是，STEP 研究與SPRINT 研究均排除了有腦卒中病史的患者，因此合并腦卒中病史的高血壓人群是否可通過強化降壓獲益，仍需要更多的臨床證據(jù)。

（3）STEP 研究未看到強化降壓對于死亡結(jié)局的顯著影響。與SPRINT 研究相比，STEP 研究中，強化降壓組（1.0%/年 vs.1.4%/年）與標(biāo)準(zhǔn)降壓組的主要終點事件發(fā)生率（1.7%/年 vs.2.2%/年）均較低。SPRINT 研究中強化降壓組發(fā)生心血管死亡和全因死亡的風(fēng)險顯著降低，而STEP 研究未看到強化降壓對于死亡結(jié)局的顯著影響，這可能與兩項研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓目標(biāo)的設(shè)定，以及人群種族和地區(qū)的差異相關(guān)。

（4）血壓測量方式也是影響研究結(jié)果的一個重要因素。診室血壓的測量，STEP 研究采取了由專業(yè)醫(yī)生或護士使用電子血壓儀進行測量，而SPRINT 研究采用無工作人員到場的自動血壓儀測量。SPRINT 研究的一項事后分析（n=3 074）通過電子病歷獲取入組患者臨床實踐中測量的診室血壓數(shù)據(jù)，與試驗中無人值守自動血壓測量方式獲得的診室血壓數(shù)據(jù)比較，發(fā)現(xiàn)常規(guī)門診血壓測量值要明顯高于自動化診室血壓測量值5～8 mmHg。也就是說，從臨床實踐的常規(guī)診室血壓測量來看，SPRINT 研究中的患者在隨訪過程中的平均收縮壓維持在<130 mmHg[8]，這與STEP 研究的強化降壓目標(biāo)值一致，再次提示強化降壓在老年高血壓人群中的心血管獲益。

3 關(guān)于強化血壓控制的顧慮

第一個是不良反應(yīng)的問題。由于老年人大動脈彈性下降，動脈僵硬度增加，常常表現(xiàn)為收縮壓升高，舒張壓正常甚至偏低，脈壓增大，同時常伴有多種危險因素和相關(guān)疾病，因此降壓治療的難度大。眾所周知，如果血壓降低幅度過大，可能出現(xiàn)腦缺血、心肌缺血以及腎臟缺血等灌注不足的情況，造成腦損傷、心臟損傷以及腎臟損傷。STEP 研究的血壓靶目標(biāo)值設(shè)定為<130 mmHg，高于SPRINT 研究，強化降壓組患者發(fā)生低血壓（收縮壓<110 mmHg 或舒張壓<50 mmHg）風(fēng)險略高于標(biāo)準(zhǔn)降壓組（3.4% vs.2.6%），其中大部分低血壓事件發(fā)生在試驗開始的前半年內(nèi)。調(diào)整治療策略后，這些患者的低血壓情況得到改善，未觀察到強化降壓會增加頭痛、暈厥、骨折、腎臟損傷等不良事件以及心腦血管疾病風(fēng)險。對于舒張壓＜60 mmHg 和（或）脈壓＞60 mmHg 的患者以及合并外周血管疾病的患者，強化降壓亦未增加這部分患者的心血管風(fēng)險。此外，強化治療組患者平均服用1.9 片降壓藥物，接受血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）與鈣拮抗劑（CCB）兩種藥物聯(lián)合治療比例約50%，接受ARB+CCB+利尿劑的三藥聯(lián)用治療比例約10%，副作用低，易被患者接受。

SPRINT 研究將降壓目標(biāo)設(shè)定為<120 mmHg，強化降壓帶來顯著獲益的同時，低血壓、暈厥、電解質(zhì)紊亂（低鈉血癥和低鉀血癥）及急性腎損傷等不良事件的發(fā)生率也顯著增加。SPRINT 研究中強化治療組患者平均服用3 種降壓藥物，由此帶來的毒副作用也是腎臟不良事件發(fā)生率較高的可能原因。

強化血壓控制的另一個困擾是成本問題。控制血壓意味著更多的患者就診、額外的藥物使用和血生化檢查，隨著時間積累這些勢必將產(chǎn)生一定的醫(yī)療費用。我國老齡化日益嚴重，每兩位老年人中就有一位是高血壓，高處不勝“寒”。STEP 研究結(jié)果提示至少1 億老年人將從控制高血壓的治療中獲益，這對降低總體的心血管疾病負擔(dān)具有重大的現(xiàn)實意義。STEP 研究將繼續(xù)評估強化降壓相關(guān)的醫(yī)療成本，可以期待的是，強化血壓治療的長期心血管獲益足以抵消對成本的顧慮。

4 STEP 研究為臨床實踐帶來的啟示

老年高血壓具有特殊性，常常伴有多種危險因素和相關(guān)疾病，其血壓管理充滿挑戰(zhàn)。正如《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》編輯社論所指出，血壓升高是心血管風(fēng)險的組成部分，STEP 研究證實了SPRINT 研究的主要結(jié)論，因此“改變血壓目標(biāo)，時不我待”[9]。STEP 研究為中國老年高血壓患者強化降壓治療提供了更多的有效性及安全性依據(jù)，對年齡超過60 歲的高血壓人群，以收縮壓<130 mmHg 為控制目標(biāo)，既能降低心腦血管事件風(fēng)險，又避免了降壓過度導(dǎo)致的腎臟損傷等不良事件，對我國老年人血壓管理具有重要的指導(dǎo)意義。

目前，STEP 研究依然還在繼續(xù)，以證實強化降壓治療的長期效果。我們也必須認識到，STEP 研究有一定局限性，作為臨床試驗，其入選和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴格，未能完全貼合真實世界老年高血壓人群。對于高齡（>80歲）以及合并腦卒中、心力衰竭、腎功能損傷的老年高血壓患者，應(yīng)確定個體化的降壓治療方案和降壓目標(biāo)，使患者獲益，這有待更多臨床研究的證據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突