中醫藥治療腹瀉型腸易激綜合征的比較效果研究現狀及思考

陳敏，謝欣，石云舟，鄭暉，吳巧鳳，周海燕，李志剛，余曙光*

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種胃腸道疾病，在無明顯器質性疾病的情況下，以慢性腹痛伴異常腸道習慣為特征[1-2]。腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）是IBS最常見的亞型，約占40%[3]，IBS患者常見大便頻率異常（＞3次/d或＜3次/周）、大便性狀異常、排便急迫感和排便不完全感[4]。2019年H?USER等[5]通過分析德國常規醫療保險數據發現，在購買保單的IBS患者中，除了典型的胃腸道癥狀外，70%的患者有“背部疾患”，58%的患者有“神經、壓力相關和軀體形式障礙”，42%的患者表現出“情感障礙”（主要是抑郁癥），25%的患者有“頭痛”，20%的患者表現出“沒有歸類的其他地方疼痛”。由于IBS的診斷是以癥狀為基礎，而且癥狀的感知、表達和解釋受到包括語言在內的社會文化視角的影響，IBS的表現在不同社區會有所不同[6]。IBS全球的平均患病率從法國和伊朗的1.1%到墨西哥的35.5%不等[6]。患者常因癥狀反復尋求治療，據估計，每年與IBS相關的直接和間接成本在歐洲高達80億歐元[7]，在中國高達1 230億元[8]，在美國超過了100億美元[9]，社會醫療負擔巨大。然而由于IBS治療措施較多，相互比較效果未知，給臨床治療選擇帶來困惑，致使患者獲益率低下。

1 開展IBS-D的比較效果研究（comparative effectiveness research，CER）勢在必行

IBS-D的治療措施包括飲食干預、藥物治療及補充與替代療法[2]。飲食干預包括低發酵飲食（low FODMAPs）、無麩質飲食（Gluten-free diet）等方法。其中，低發酵飲食的證據最為充分。2021年8月發表在Gut上的一項系統評價表明，低發酵飲食相比其他飲食方式，能更為有效地緩解IBS患者癥狀，包括腹痛、腹脹及排便規律異常[10]。IBS-D的治療藥物較多，包括益生菌、抗痙攣藥、5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑、抗抑郁藥物、抗生素等。筆者前期進行的傘狀系統評價發現，有較好的證據支持抗痙攣藥和5-HT3受體拮抗劑治療IBS-D的療效[11]。盡管如此，由于抗痙攣藥和5-HT3受體拮抗劑的具體藥物較多，而哪種藥物的療效更好仍未得知。新興藥物的臨床試驗不斷增加，可選擇的藥物增多，使得臨床醫生和患者陷入選擇困境。關于IBS-D的補充與替代療法更是種類繁多，既有我國臨床常用的中藥處方和針灸治療，也有認知行為療法（CBT）、物理治療等國外臨床常用的方法。國內外學者均對補充與替代療法中哪種方法相對效果更佳有濃厚興趣，如2019年我國香港學者就對針灸療法治療IBS進行了CER，發現中藥加針灸或者抗抑郁藥物加針灸的療效更好[12]。以上研究進展表明，IBS-D的各種治療措施之間何種治療方法更優，是未來研究的熱點和難點。

2 開展CER能凸顯中醫藥治療的優勢和特色

CER是指在真實世界環境中，對比不同干預措施在預防、診斷、治療和監測健康狀況中的實際效果的研究[13]。與傳統安慰劑對照試驗不同，CER解決的是臨床上常用的醫療干預相互比較效果，因而其研究結果更為臨床醫生所關注。2020年3月，Lancet以2篇專題綜述提出，CER數量嚴重不足[14-15]。文章提出，截至2010年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的新藥中，大部分新藥缺乏陽性藥物對照；2015—2018年，歐洲藥物監管委員會的數據顯示，歐盟批準的新藥中，有陽性藥物作為對照的不足半數[14]。為此，Lancet呼吁，加強新藥和新干預措施的CER，是未來臨床研究的“重頭戲”[14]。

在中醫藥措施治療IBS-D的相關臨床研究中，不僅是CER數量不足，研究的設計質量也備受質疑。2012年發表的一項針刺治療IBS的系統評價認為，針刺治療IBS無效[16]。該文獻指出，高質量文獻多為針刺對比假針刺的研究，且研究結果傾向于兩者效果相當；其余文獻一方面陽性對照組藥物種類復雜，難以得出比較效果結論，如針刺優于何種藥物難以得出結論；另一方面文獻質量普遍偏低。2019年4月發表的1篇關于針刺結合中藥治療IBS-D的系統評價也認為，雖然針刺結合中藥治療IBS-D有效，但仍需要設計更好、樣本更大的隨機對照試驗進一步驗證其效果[17]。上述研究結果提示，開展中醫藥CER研究，一方面能通過循證醫學證據進一步明確中醫藥治療的優勢，另一方面能通過比較效果找到中醫藥與現代醫學的結合點，更好地發展中西醫結合干預措施。

3 中醫藥CER研究數量逐漸上升

CER主要的研究方法有三大類：一為回顧性研究設計，二為前瞻性研究設計，三為回顧性與前瞻性研究相結合的設計。

3.1 回顧性研究設計 回顧性研究設計的方法有回顧性隊列研究、基于注冊登記的傾向匹配研究、Meta分析等。回顧性隊列研究是CER的經典研究方法，該設計結合多變量校正分析，常能得出對臨床工作有指導意義的結果。如2021年，一項發表在Annals of Internal Medicine的回顧性隊列研究顯示，阿莫西林與常規甲硝唑-氟喹諾酮相比，對于門診就診的憩室炎患者而言，抗感染效果相當；而阿莫西林的不良反應更少，臨床使用的風險更小[18]。

在經典回顧性研究的基礎上，采用傾向性匹配設計，能更進一步減少結果評估偏倚，使結果更為準確[19]。近年來，國內許多學者采用傾向性匹配設計來證明中醫藥干預措施的優勢。如2021年廣州中醫藥大學通過CER證實中藥復方顆粒治療新型冠狀病毒肺炎的優勢[20]，上海中醫藥大學證實長期服用中藥制劑可延長肺癌患者的存活時間[21]，臺灣長庚醫院證實中藥制劑能明顯改善糖尿病腎病患者的預后[22]。

除了上述設計方式，Meta分析也是回顧性CER的重要方法。Meta分析有傳統方法——僅分析頭對頭試驗（head-to-head comparison trial）和網狀Meta分析——整合頭對頭試驗和間接比較證據（indirect treatment comparison，ITC）。隨著網狀Meta分析的技術方法逐漸成熟，其越來越多地應用于評價某一疾病的多種治療措施的比較效果評估。使用網狀Meta分析方法的中醫藥CER數量也越來越多，如不同針灸措施治療IBS的網狀Meta分析[12，23]，還有不同中藥制劑治療IBS的網狀Meta分析[23]。盡管網狀Meta分析的數量直線上漲，但是其方法學仍有許多缺陷備受質疑主要包括以下幾點：第一，現有的分析方法更側重概率排序，而非治療措施的比較效果差別；第二，原始研究的實施人群基線可能嚴重不均衡，尤其是藥物研究與非藥物研究，導致兩者的比較很難實施；第三，復雜干預措施的比較效果，很難確定是復雜措施中的哪種措施起了主要作用。后兩個主要缺陷使得目前中醫藥網狀Meta分析的發現極少轉化到臨床應用當中。

3.2 前瞻性研究設計方案 前瞻性研究設計方案有隨機對照試驗和非隨機對照試驗。隨機對照試驗是檢驗干預措施療效的金標準。以往的中醫藥措施大樣本多中心隨機對照試驗常為安慰措施對照設計。近年來隨著CER的重要性逐漸為人所知，驗證中醫藥比較效果多中心隨機對照試驗也逐漸上升。2020年南京省中醫院通過多中心隨機對照試驗對比了針刺和聚乙二醇及匹維溴銨治療IBS的臨床療效[24]；2021年中國中醫科學院學者證實電針治療頑固性便秘與普蘆卡必利效果相當，安全性更好[25]。非隨機對照試驗在中醫藥比較效果驗證中應用較少，有學者曾用此設計驗證針刺對比藥物治療過敏性鼻炎的臨床療效，但需要進一步的隨機對照試驗驗證其發現[26]。

3.3 回顧性與前瞻性研究相結合的設計 回顧性與前瞻性研究相結合的設計是目前CER的前沿，該設計的研究思路常通過1個或數個前瞻性觀察研究匹配回顧性研究，產生不同措施之間的CER。2011年SIGNOROVITCH等[27]通過將尼羅替尼對比伊馬替尼的隨機對照試驗原始數據，匹配已發表的達沙替尼對比伊馬替尼臨床研究，實現尼羅替尼對比達沙替尼的研究目的。該研究通過前瞻性研究的個體化數據（individual participant level data）匹配已發表的歷史數據，最終實現兩個干預措施之間的比較效果評估，此種方法被英國國家衛生服務體系（NICE）采納。NICE在此方法基礎上，發布了指導指南（NICE DSU Technical Support Document 18），以便英國衛生服務體系納入更有優勢的干預措施。回顧性與前瞻性研究相結合的設計方法學仍在逐步完善，目前仍未有相關的研究開展。

4 中醫藥CER的設計要點（根據PICOS原則）在IBS臨床研究中的應用體現

與傳統隨機對照試驗相同，CER的臨床研究設計中5個要素包含受試對象（participants，P）、干預措施（intervention，I）、對照措施（comparison，C）、結局指標（outcome，O）、研究類型（study type，S），簡稱PICOS。IBS的臨床研究設計過程中，結合IBS患者臨床表現的特殊性，在研究目的確立時，應該充分考慮試驗的外部真實性、受試對象的總體代表性、干預措施的可實施性應盡量接近臨床，對照措施的選擇能夠盡量解釋干預措施的效果而不僅是效力，結局指標選擇以患者為中心的評價指標，體現患者的真實感受。

4.1 受試對象 臨床試驗中，為了使研究結果貼近現實世界，會進行合理的樣本量估算。一般來說，因嚴苛的納入與排除標準會導致效果研究的樣本量較效力研究的樣本量大[28]。CER探索的不僅僅是某種治療方法在平均水平上是否安全或有效，還更加深入地分析該方法針對不同特征的人群，如在年齡、種族、性別、民族、地域、體質、發病特征、病情（疾病分型、分期、分度）差異上的安全性或有效性，更加注重試驗的外部真實性。CER的納入與排除標準應充分考慮患病人群的特征，使納入人群能夠代表臨床現實的患病人群。比如老年患者或有嚴重合并癥的患者通常被排除在臨床試驗之外[13]，這在很大程度上影響了真實世界情況下的決策，并可能對觀察到的臨床結果產生重大影響，應當對此類納入與排除標準在CER中的應用質疑。因此，在注意疾病鑒別診斷、保證臨床試驗安全性的情況下，制定相對寬泛的納入與排除標準，是實現拓展臨床試驗外部真實性的有效方法。在筆者進行的針刺治療IBS-D的病歷注冊登記CER臨床試驗中，將納入標準制定為：年齡＞18歲，符合羅馬Ⅳ診斷標準中IBS-D的診斷，自愿參加本研究并簽署知情同意書；將排除標準制定為：既往腸鏡檢查、餐鋇透視、腹部超聲等檢查發現腸道器質性病變（包括但不限于潰瘍性結腸炎、家族性多發性腸息肉、結直腸癌），意識不清、不能表達主觀不適癥狀及明確診斷的嚴重精神障礙，不愿意參與隨訪[29]。

4.2 干預措施 現有的臨床研究設計各有優劣，尋找合適的最接近現實世界的干預措施一直是研究者追求的目標。由于個體差異的存在，任何醫學方法不可能保證對所有人有效[30]。IBS患者所表現出的個體差異性迫切地需要CER來解決，中醫藥的特色“個體化辨證論治”與IBS患者的臨床需求高度一致，筆者考慮可設計更貼近現實的中醫藥CER干預方案。另外，拓展試驗的相關外部真實性，則需要設計更接近臨床治療方案的干預措施。IBS的中醫藥CER在“整體觀念”的指導下，對IBS-D患者的臨床干預不刻板，根據個體差異（比如職業、學歷、社會經歷的不同）調整，而這些不同干預措施的后期數據梳理，以及如何排除其中的異質性，需要進行統計學處理。筆者進行的針刺治療IBS-D的病歷注冊登記CER臨床試驗中，干預措施選擇中醫針刺治療，而中醫其他療法治療（艾灸治療、中藥治療等）、西醫治療（西藥治療、心理治療等）也將被詳細記錄，并盡可能涵蓋臨床常用的治療措施，從而在試驗后期得出更有價值的CER結論[29]。

4.3 對照措施 CER把診治的成本納入研究的范疇，研究者所追求的最佳治療方案是既優效又經濟的組合，研究的結局評價不僅涵蓋有效性、安全性等指標，還強調經濟效益指標的評價，注重于對結局異質性的分析，通過比較來確定兩種治療方法的各自優勢、劣勢及療效。為了優化患者護理和研究浪費，CER必須集中于比較可能的最佳方案，而不是僅記錄比假干預更好的干預措施，故而在進行對照研究時，多采取陽性藥物進行對照干預[31]，比如指南推薦的改善IBS整體癥狀的抗痙攣藥。因此在筆者進行的注冊登記研究中，并未在試驗開始就設置對照組，而是數據調查完成后，根據不同的比較目的再將數據分成若干組，根據比較的對象不同，確定不同的對照措施[29]。

4.4 結局指標 CER的結局指標要既能反映患者的治療感受，又能體現CER的經濟學價值。CER是更注重效果與成本的研究，其總體目標是平衡兩種干預措施的風險與收益，幫助患者、醫療工作者進行決策；由于IBS患者癥狀對患者本身及國家醫療體系帶來的諸多不良結果，相關專家建議將患者的癥狀作為IBS臨床治療評估的一部分[32]。以患者為核心，選擇患者最關注的結局，注重客觀結局指標與患者自我報告結局（patient reported outcome，PRO）的結合應用，根據研究目的進行制定。在筆者進行的針刺治療IBS-D病歷注冊登記研究中，選擇IBS病情嚴重程度量表（IBS Symptom Severity Scale，IBS-SSS）、IBS癥狀充分緩解評估表為主要結局指標，大便次數與大便性狀表為次要客觀結局指標。由于精神情志因素與IBS病情之間相互影響，因此，將焦慮自評量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）和抑郁自評量表（Self-rating Depression Scale，SDS）也作為次要結局指標，分析治療對于患者情緒的影響以及IBS病情嚴重程度與焦慮抑郁程度的相關性。結合中醫藥治療特色，研究的隨訪期并未規定時間界限，而是只要能隨訪到患者，就堅持長期隨訪。

4.5 研究類型 CER的研究類型多樣，包括實用型隨機對照試驗[33]、隊列研究[34]、病例對照研究[35]、病例系列研究等。傳統的隨機對照試驗是群體化研究的典范，其結果常被認為是某種藥物或治療方法適宜于部分人群的證據，但缺乏個體化評價，而完整的評價結果應該是個體研究結果與群體研究結果的統一，這也將是未來臨床評價發展的方向和主流。隊列研究既容易滿足倫理的要求，也有著較強的外部真實性，同時還能驗證因果關系，比干預性研究的典型代表隨機對照試驗更貼近于臨床實際，是常用的CER研究類型。筆者進行的注冊登記研究采用前瞻性隊列研究設計，旨在保留最多臨床真實性的同時，驗證中醫藥治療IBS的效果[29]。

5 結語

CER是未來臨床評價發展的方向和主流，中醫藥CER在IBS治療中的應用，充分體現了中醫理論特色——辨證論治、因人制宜、整體觀念，其介于解釋性隨機對照試驗研究與真實世界研究之間，可以在體現外部真實性與內部真實性方面做到平衡。但CER從受試者納入時的選擇性偏倚控制，到評價過程中信息偏倚/測量偏倚、失訪率的控制，再到數據分析階段對混雜偏倚的處理等，是CER的試驗設計要點，也正是目前臨床評價中CER有待提高的地方。規范的臨床研究方案是統一臨床療效評價的基礎，因此CER臨床實踐指南的推行迫在眉睫。

作者貢獻：陳敏提出研究主題及文章寫作思路；陳敏、謝欣進行論文初稿寫作與審校；石云舟進行文獻收集；鄭暉進行文獻翻譯與整理；吳巧鳳、周海燕進行論文評論、修訂；李志剛、余曙光對論文終稿進行審校，監督管理，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“比較效果研究”“腸易激綜合征”“治療”“研究進展”為中文關鍵詞檢索中國知網、維普網、萬方數據知識服務平臺檢索；以“Irritable Bowel Syndrome”“IBS”“economics”“epidemiology”“etiology”“treatment”“therapy”“Comparative Effectiveness Research”“CER”為英文關鍵詞，采取主題詞結合自由詞形式在PubMed中檢索，檢索時間為建庫至2021年10月。納入與本文主題相關的近8年內的文獻，側重于選取比較腸易激綜合征治療效果研究相關以及比較效果研究方法學相關的文獻，排除無法獲取全文、內容或觀點有重復、非英文或中文的文獻。