創(chuàng)傷性橫紋肌溶解綜合征診治研究進(jìn)展

龔 俊，姚 宣，馬 倍，鄧小琴，楊 渝，陳 璽

重慶兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 401121

橫紋肌溶解綜合征(rhabdomyolysis，RM)是以肌肉壞死和細(xì)胞內(nèi)容物包括肌紅蛋白、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脫氫酶和電解質(zhì)釋放進(jìn)入血液循環(huán)為特征的綜合征[1]。臨床表現(xiàn)從無癥狀的輕度CK升高到危及生命的急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂和彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等。RM的潛在病因有多種，包括物理性原因如過量運動、肌肉擠壓傷、極端體溫(高熱、低熱)、電擊等，及非物理性原因如藥物、毒物、感染、代謝紊亂、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌及遺傳相關(guān)因素等[2]。創(chuàng)傷或肌肉擠壓是RM的常見病因，在一項納入2 371例RM患者的研究中發(fā)現(xiàn)與橫紋肌溶解最常見的臨床情況包括創(chuàng)傷(26%)、制動(18%)、膿毒癥(10%)、血管手術(shù)(8%)和心臟手術(shù)(6%)[3]。下肢嚴(yán)重?fù)p傷如脛骨骨折，并發(fā)骨筋膜室綜合征或?qū)е鹿墙钅な揖C合征的缺血再灌注可能誘發(fā)橫紋肌溶解；高壓電擊傷或大面積Ⅲ度燒傷，也可直接導(dǎo)致肌纖維損傷而出現(xiàn)RM。交通事故后困在車內(nèi)或地震中困于倒塌建筑物中的人群，肢體制動如髖關(guān)節(jié)骨折的老年患者，手術(shù)中長時間保持固定體位造成的肌肉受壓，或是在手術(shù)中血管長時間閉塞，均可能導(dǎo)致RM[4]。

1 創(chuàng)傷性RM的病理生理學(xué)

創(chuàng)傷導(dǎo)致的橫紋肌肌肉損傷，細(xì)胞膜破壞，或ATP消耗性減少，導(dǎo)致Na+和Ca2+內(nèi)流[5]，而高Ca2+水平可導(dǎo)致肌肉收縮時間延長，導(dǎo)致ATP進(jìn)一步下降，也可直接促進(jìn)細(xì)胞裂解[6]，這些機(jī)制均可觸發(fā)炎癥性肌溶解級聯(lián)反應(yīng)，最終引起橫紋肌細(xì)胞死亡，將細(xì)胞內(nèi)容物如鉀、鈣、鈉、磷酸鹽、肌紅蛋白、CK等釋放到血液循環(huán)中。在橫紋肌溶解過程中，肌紅蛋白水平超過血液蛋白結(jié)合能力，在酸性環(huán)境中可通過阻塞腎小管、氧化機(jī)制和直接血管收縮作用而損害腎臟[7]。肌紅蛋白還可通過與Tamm-Horsfall蛋白相互作用，形成顆粒狀鑄型，導(dǎo)致腎小管梗阻和腎損傷[6]。

2 創(chuàng)傷性RM的診斷

2.1臨床表現(xiàn) RM傳統(tǒng)三聯(lián)征包括急性或亞急性肌痛、短暫性肌無力和顏色較深的尿液[8]，但這種情況僅發(fā)生在10%的患者中。臨床最常見的癥狀包括肌肉疼痛(80%)、肌無力(70%)和肌肉腫脹(8%)[9]。較常見的非特異性癥狀包括發(fā)熱、虛弱、心悸、心動過速、惡心、嘔吐、精神錯亂、躁動、少尿或無尿[10]。肌肉無力則以雙下肢近端最常受到影響[11]。

2.2實驗室檢查 橫紋肌溶解的特征性標(biāo)志是CK和其他血清肌酶升高，其中CK-MM亞型最能反映橫紋肌損傷，閾值水平是正常值上限的5倍或大約1 000IU/L[12]。CK水平通常在橫紋肌損傷后2～12h升高，在24～72h達(dá)到峰值，5～10d后逐漸下降[13]。一項Meta分析表明，擠壓損傷綜合征患者中，平均CK水平和AKI的風(fēng)險相關(guān)，但創(chuàng)傷以外的其他原因所致橫紋肌溶解的CK水平則不能預(yù)測AKI風(fēng)險[14]。若持續(xù)監(jiān)測CK水平呈升高趨勢或在治療后未能下降，則提示存在持續(xù)的肌肉損傷或腎功能衰竭的進(jìn)展。RM的診斷或治療并不需要血清肌紅蛋白水平，因為肌紅蛋白比CK清除速度更快，因此對診斷橫紋肌溶解的敏感性較低。其他常規(guī)檢查應(yīng)包括心電圖(ECG)、全血計數(shù)(CBC)、電解質(zhì)、腎功能和肝功能、CK、尿酸和尿檢[12]。如果尿中肌紅蛋白水平超過100mg/dl，則會出現(xiàn)可見的肌紅蛋白尿[7]。診斷橫紋肌溶解綜合征不需要額外的檢查，例如肌電圖(electromyography,EMG)、核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)和肌肉活檢等，這些檢查通常僅用于懷疑有潛在炎性肌病的患者。

3 主要并發(fā)癥

創(chuàng)傷導(dǎo)致RM的并發(fā)癥包括嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂、低血容量休克、代謝性酸中毒、骨筋膜室綜合征(acute limb compartment syndrome，ALCS)，危及生命的AKI和DIC。電解質(zhì)異常包括高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥和低鎂血癥。高鉀血癥和低鈣血癥可導(dǎo)致心律失常和死亡[15]。1/4患者發(fā)生肝功能障礙，可能是多因素導(dǎo)致的[16]。橫紋肌溶解可涉及多個器官系統(tǒng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致器官衰竭甚至死亡。

3.1骨筋膜室綜合征 ALCS是指由骨、骨間膜、肌間隔、深筋膜等組成的所有密閉的解剖空間，即筋膜室內(nèi)任何原因造成的組織間隙壓力超過灌注壓，導(dǎo)致筋膜室內(nèi)組織如肌肉神經(jīng)等急性缺血所致的一系列征候群[17]。ALCS是重度橫紋肌溶解的潛在并發(fā)癥，可在液體復(fù)蘇后發(fā)生，伴有肢體和肌肉的水腫加重，最常發(fā)生在嚴(yán)重創(chuàng)傷后，尤其是長骨骨折。所有會減少筋膜室容量或增加筋膜室內(nèi)液體量的情況都會升高骨筋膜室內(nèi)壓力，增加骨筋膜室綜合征的風(fēng)險。出現(xiàn)與受傷程度不一致的疼痛、受累肌肉被動拉伸時疼痛以及有堅硬“木質(zhì)”感的緊繃筋膜室，監(jiān)測舒張壓與筋膜室壓力差值(Δ壓力值)≤30mmHg強(qiáng)烈提示ALCS[18]。超過6h診斷該并發(fā)癥會導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的肌肉損傷或壞死。

3.2AKI AKI是RM的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，AKI患者中7%～10%歸因于RM[19]，其病理生理機(jī)制包括細(xì)胞外液流入損傷的肌肉形成的“第三間隙”導(dǎo)致低血容量、腎缺血，繼而腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、抗利尿激素(ADH)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的穩(wěn)態(tài)激活，腎血管收縮，出現(xiàn)血紅素色素管型導(dǎo)致的腎小管阻塞以及游離可螯合鐵導(dǎo)致的腎小管損傷。近年Boudhabhay等證明橫紋肌細(xì)胞損傷釋放的肌紅蛋白觸發(fā)了腎小管間質(zhì)補(bǔ)體激活，這可能是橫紋肌溶解導(dǎo)致腎損傷的另一種致病機(jī)制[20]。

3.3DIC 少數(shù)重度RM會因受損肌肉釋放凝血活酶和其他促血栓形成物質(zhì)而引起DIC的發(fā)生，是RM的嚴(yán)重并發(fā)癥。

4 RM的治療

RM治療原則包括停止進(jìn)一步的橫紋肌損傷，積極液體復(fù)蘇，預(yù)防急性腎功能衰竭，快速識別潛在的危及生命的并發(fā)癥。

4.1積極治療原發(fā)病、終止肌細(xì)胞破壞 疑似ALCS時立即降低筋膜室的所有外部壓力，移除包扎、夾板、石膏托或其他緊束性覆蓋物。肢體應(yīng)與軀干保持同一水平，有助于避免因動脈血流量減少及重力依賴性腫脹所致筋膜室壓力增加。絕大多數(shù)ALCS根治性治療都是筋膜切開減壓術(shù)，以充分降低受累筋膜室的壓力從而減輕神經(jīng)血管損害[21]。如果舒張壓與筋膜室壓力之差(Δ壓力值)≤30mmHg，則必須考慮行切開減壓術(shù)減壓筋膜[10]。延遲筋膜切開減壓術(shù)會增加各種并發(fā)癥發(fā)生率。

4.2積極液體復(fù)蘇，保證有效循環(huán)血量及腎臟灌注 積極液體復(fù)蘇是RM治療的關(guān)鍵。液體的選擇包括平衡晶體液如乳酸林格氏溶液或0.9%生理鹽水。但0.9%的生理鹽水輸注過多可導(dǎo)致醫(yī)源性高氯血代謝性酸中毒，從而降低尿液肌紅蛋白的清除率[7]，因此臨床補(bǔ)液治療優(yōu)選乳酸林格氏溶液。而補(bǔ)液速度一般以400mL/h起始，最高可達(dá)1.5L/h，目標(biāo)尿量為1～3mL/(kg·h)，最高可達(dá)300mL/h[22]。補(bǔ)液目標(biāo)為血漿中的sCK水平下降至≤1 000IU/l。補(bǔ)液量應(yīng)當(dāng)個體化，需考慮的因素包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、創(chuàng)傷類型以及估測繼續(xù)丟失量。補(bǔ)液治療的同時應(yīng)進(jìn)行頻繁的監(jiān)測評估，補(bǔ)液3～6L的同時至少監(jiān)測6h尿量。而對于無尿的患者，補(bǔ)液治療可導(dǎo)致肺水腫，則需綜合評估、謹(jǐn)慎使用[5]。以往有觀點認(rèn)為堿化尿液可抑制肌紅蛋白的氧化還原循環(huán)和脂質(zhì)過氧化，減少腎小管損傷，建議靜脈輸液加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)尿液pH值>6.5，以促進(jìn)肌紅蛋白的腎臟排泄，并減少尿酸中毒[6]。但目前并沒有明確的臨床證據(jù)表明堿化尿液預(yù)防AKI的效果優(yōu)于水化尿液[23]。在橫紋肌溶解誘導(dǎo)性高磷血癥患者中，堿化尿液會增加腎小管內(nèi)磷酸鈣沉積的風(fēng)險。且大劑量的碳酸氫鈉可能會加重低鈣血癥的程度[13]。因此目前建議謹(jǐn)慎使用碳酸氫鈉。

4.3利尿排出腎小管中的肌紅蛋白，防止腎功能損害 部分研究建議利尿加速肌紅蛋白的排泄、減輕其對腎小管的堵塞和毒性。呋塞米使用不受尿量限制，且有排鉀作用，故曾被強(qiáng)烈推薦利尿[10]；甘露醇有滲透性利尿作用，認(rèn)為可促進(jìn)腎血流量增加，減少腎鑄型形成，清除氧自由基，減輕對腎臟的氧化損傷[5]。近來研究顯示，沒有隨機(jī)對照試驗證據(jù)表明，甘露醇、呋塞米在減少急性腎損傷、減少透析或降低病死率方面有額外的優(yōu)勢。一篇對37項相關(guān)研究的統(tǒng)計分析文章顯示，積極早期容量復(fù)蘇應(yīng)繼續(xù)作為治療的重點，使用甘露醇是不太合理的[24]。與甘露醇類似，呋塞米[9，25]也并沒有顯示出對治療RM的益處。因此最新指南推薦，針對RM不建議常規(guī)使用呋塞米和甘露醇等利尿劑[26]。

4.4持續(xù)腎臟替代治療 對于肌酐升高或危及生命的高鉀血癥、高鈣血癥或高氮血癥的患者，應(yīng)考慮腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)[5]。CRRT可以有效的清除重度橫紋肌溶解患者體內(nèi)肌酸激酶和肌紅蛋白水平，促進(jìn)腎功能快速恢復(fù)[27]。研究統(tǒng)計4%～20%的橫紋肌溶解引起的AKI患者通常需要CRRT[28]。McMahon評分可用于預(yù)測AKI需行腎臟替代治療的風(fēng)險[29]。該風(fēng)險預(yù)測模型中的變量包括年齡、性別、橫紋肌溶解的基礎(chǔ)病因以及初始實驗室檢測值(鈣、肌酸激酶、磷酸鹽和碳酸氫鹽)。McMahon評分<5提示需行CRRT，其死亡風(fēng)險2%～3%，而評分>10提示該風(fēng)險50%～60%。最新研究顯示，橫紋肌溶解相關(guān)的AKI患者進(jìn)行CRRT治療的終止時機(jī)可能與CK水平無關(guān)，而取決于患者腎功能恢復(fù)水平[30]。

橫紋肌溶解是導(dǎo)致創(chuàng)傷患者病情進(jìn)展的一種常見的臨床綜合征。去除導(dǎo)致橫紋肌進(jìn)一步壞死的因素是阻斷病情繼續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵，積極液體復(fù)蘇、保證腎臟灌注能有效預(yù)防AKI。后期需要更多高質(zhì)量多中心隨機(jī)對照試驗比較標(biāo)準(zhǔn)化靜脈液體治療與碳酸氫鈉和(或)甘露醇、呋塞米輸注對AKI預(yù)防效果，以指導(dǎo)臨床液體治療。

作者貢獻(xiàn)聲明：龔俊：論文撰寫；姚宣、馬倍、鄧小琴、楊渝：文獻(xiàn)檢索及分析；陳璽：選題、文章設(shè)計、論文修改