胰島素瘤15例臨床診治分析

陳琳光，于愛軍，張學軍，卜春紅

胰島素瘤是常見的功能性胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs），年發病率為（1～4）/百萬［1］。90%以上胰島素瘤原發于胰腺，為單發、良性，且大小通常＜2 cm，其在胰頭、胰體、胰尾發生率基本相當［2］。4%～7%的胰島素瘤與多發內分泌腫瘤1型（multiple endocrine neoplasia type-1，MEN-1）有關，發病年齡更早（29～34歲）且常為多發［3-5］。MEN-1相關性pNETs多有家族遺傳背景，其病理分級及腫瘤分期均較散發型pNETs低，但兩者預后均相對較好，無顯著差異［5］。盡管胰島素瘤發病率低且多為良性，但其癥狀復雜多變，術前誤診率高，腫瘤引起的長期低血糖對中樞神經系統會造成不可逆損傷。因此，及時正確診治對提高患者生活質量、改善預后有重要意義。本文回顧性分析15例胰島素瘤患者的臨床資料，總結其診治經驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009—2019年于承德醫學院附屬醫院接受外科手術治療的15例胰島素瘤患者，其中男9例，女6例；年齡30～60歲，平均年齡（46.0±8.5）歲；病史1個月～10年，病史≥3年者5例；單發13例，多發2例，其中1例合并MEN-1（胰島素瘤+甲狀旁腺腺瘤）；13例患者腫瘤直徑≤2 cm，最小者0.7 cm，2例患者腫瘤直徑＞2 cm；單發者腫瘤位于胰頭5例（其中2例腫瘤位于鉤突），胰體6例，胰尾2例；多發者腫瘤位于胰體尾（2枚）1例，合并MEN-1者1例，包含5枚腫瘤，其中胰頭、胰尾各2枚，胰體1枚。

1.2 方法 回顧性分析患者的臨床資料，總結其臨床表現、定性診斷、定位診斷、手術方式、術后情況及隨訪資料。

2 結果

2.1 臨床表現 患者均有發作性低血糖病史，14例因發作性低血糖入住本院內分泌科，確診胰島素瘤后轉入肝膽外科；1例因發作性抽搐入住本院神經內科，確診后轉入肝膽外科。11例患者合并不同程度的精神改變（記憶力減退、反應遲鈍等）。

2.2 定性診斷 15例患者均有典型Whipple三聯征表現（即發作性低血糖、發作時血糖＜2.8 mmol/L、進食或靜脈注射葡萄糖癥狀迅速緩解），未行72 h饑餓試驗，8例患者血糖≤2 mmol/L，最低血糖1.04 mmol/L。所有患者胰島素釋放指數（IRI/G）＞0.3。

2.3 定位診斷 15例患者均行經腹超聲檢查，無陽性發現；15例患者行胰腺強化CT檢查，陽性14例，陰性者進一步行MRI檢查發現病灶。

2.4 手術方式 9例患者行腫瘤摘除術，5例行胰體尾切除術（4例腹腔鏡手術，1例開腹手術），MEN-1患者行保留幽門的胰十二指腸切除術（PPPD）+胰體胰尾腫瘤摘除術。

2.5 術后情況及隨訪 15例術后病理證實均為G1級pNETs。臨床相關性胰瘺（B/C級胰瘺）4例（B級3例，C級1例）。無圍術期死亡患者。5例患者術后出現反跳性高血糖，應用胰島素控制血糖，均在2周內恢復正常。患者均獲門診或電話隨訪，隨訪時間2～12年，無低血糖發作，未見腫瘤復發，無新發糖尿病患者。

3 討論

胰島素瘤作為常見的功能性pNETs，發病率低，臨床表現復雜多變，誤診、誤治率高。北京協和醫院大樣本（n=404）研究顯示，胰島素瘤術前誤診率高達44.3%，其中以誤診為癲癇最常見，占誤診總數的64.3%，確診時間平均為33個月［6］。上海交通大學瑞金醫院研究（n=130）顯示，胰島素瘤平均病程5.17年，術前誤診率為37.7%，誤診為癲癇者占53%［7］。本研究1/3患者病程在3年以上，1例首發表現為發作性癲癇，1例MEN-1患者有反復泌尿系結石病史8年（甲狀旁腺功能亢進引起高鈣血癥所致），未能確診。隨著對胰島素瘤認識加深，對于臨床疑診者，Whipple三聯征結合IRI/G＞0.3可對絕大多數患者做出定性診斷。文獻報道96%患者有典型的Whipple三聯征表現，89.6%患者IRI/G＞0.3［6］。文獻報道Whipple三聯征陽性率為100%［7］。對于臨床表現不典型者，72 h饑餓試驗是獲得定性診斷的必要條件。對于已獲定性診斷者，定位診斷及如何選擇最佳的外科治療是胰島素瘤診治過程中的兩大挑戰。

隨著影像學及內鏡學技術的發展，胰島素瘤的術前定位診斷已進入簡單、無創的新時代，傳統數字減影血管造影（DSA）、經皮肝門靜脈置管取血（PTPC）、選擇性動脈鈣刺激靜脈采血（ASVS）等有創檢測手段已基本棄用。經腹超聲靈敏度低，價值有限，可作為初步篩查使用。本組患者均行超聲檢查，無陽性發現，考慮與腫瘤體積較小及檢查醫師對胰島素瘤認識不足有關。一項單中心研究納入了286例功能性pNET患者，其中胰島素瘤266例，研究顯示超聲、CT、DSA、超聲造影、MRI、內鏡超聲（EUS）胰島素瘤定位診斷陽性率分別為27.3%、76.2%、83.8%、87.1%、92.9%、96.4%［8］。另有文獻報道胰腺增強CT對于胰島素瘤定位診斷靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為88.1%、85.7%、91.1%、81.4%，增強CT結合胰腺灌注掃描，其靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為94.6%、94.7%、96.7%、91.5%［9］。一項法國的研究顯示：胰腺灌注CT聯合EUS在術前腫瘤定位診斷準確性達96%［10］。本組中增強CT對胰島素瘤定位診斷陽性率為93%（14/15），與文獻報道相似。相較于CT，MRI更有助于顯示腫瘤與胰管之間的距離，并在診斷微小胰島素瘤時具有優勢。CT、MRI是目前臨床一線定位診斷手段，EUS因屬于侵入性檢查，且依賴超聲醫師的主觀經驗，可作為CT及MRI檢查的重要補充［11］。鑒于新興分子成像技術〔如胰高血糖素樣肽-1受體正電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）、68Ga-exendin-4 PETCT、68Ga-DOTATATE-PET-CT等〕具有準確性高、特異性強的特點，其臨床應用具有廣闊前景。尤其對于胰腺灌注CT陰性的隱匿性胰島素瘤患者，68Ga-exendin-4 PET-CT具有非常高的診斷效能。國內一項前瞻性隊列研究顯示其診斷隱匿性胰島素瘤的靈敏度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別為96.9%、100%、98.3%、100%、96.8%，優于MRI和EUS，但對于惡性胰島素瘤，需警惕漏診的可能性，應結合其他檢查手段綜合評估［12］。也有研究認為，68Ga-DOTATATE-PETCT在診斷轉移性胰島素瘤方面可能優于68Ga-exendin-4 PET-CT，但對于MEN-1相關性胰島素瘤檢出率不高，需綜合應用以上兩種檢測手段［13］。對于有條件的單位建議常規應用術中超聲檢查，既有助于腫瘤的精準定位，也有助于檢出術前影像學難以發現的隱匿病灶。文獻報道腹腔鏡超聲靈敏度約為90%，與開腹手術手法觸診結合術中超聲靈敏度相當［14］。

指南推薦對功能性pNET患者積極進行手術治療［15］。且良性胰島素瘤患者預后良好，5年、10年和15年無病生存率分別為94%、93%和90%，與一般人群相似［16］。對于符合手術條件者，應首選手術切除。考慮胰島素瘤體積較小，且惡性程度低，為充分保留胰腺內外分泌功能，對于直徑≤2 cm，距離主胰管2～3 mm、快速病理學檢查提示良性者，應首選局部切除（胰島素瘤摘除術）。對于不滿足局部切除條件者，視腫瘤大小、部位、性質、是否合并MEN等，可選擇規則性胰腺切除術（如胰十二指腸切除術、遠端胰腺切除術、胰腺節段切除術等）。劉力籠等［17］回顧分析99例手術治療胰島素瘤患者的臨床資料，61例行單純腫瘤摘除術，38例行部分胰腺切除術，單純腫瘤摘除術組較部分胰腺切除術組平均生存時間更長（103.3個月與77.7個月），且術后新發糖尿病概率更低（4/61與11/38）。筆者認為在腫瘤大小適當的情況下，應盡量選擇單純腫瘤摘除的方式。但HEIDSMA等［18］研究顯示腫瘤摘除術在治療胰腺神經內分泌腫瘤方面相較于規則性胰腺切除術，中位無復發生存時間（DFS）無顯著差異（47個月與37個月，P=0.480），而術后B/C級胰瘺發生風險高于規則性胰腺切除術（24.5%與14.0%，P=0.049）。對于MEN-1相關性胰島素瘤，視具體情況可行腫瘤摘除術、規則性胰腺切除術或聯合手術。本組1例MEN-1患者腫瘤多發（5枚），分布于胰腺頭、體、尾，其中1枚胰頭結節位于鉤突，行PPPD聯合腫瘤摘除術，手術效果較好。隨著微創理念的深入及微創技術的發展，以腹腔鏡及機器人為代表的微創技術治療胰島素瘤具有安全、有效且微創的優勢［19-20］。胰島素瘤患者血糖在圍術期經歷了一個“低-高-正常”的變化過程［21］。不論采取何種外科手術方式，血糖監測在術前定性診斷、術中評估腫瘤是否完整切除以及術后評估療效監測復發均有重要意義，應貫穿于胰島素瘤診斷及外科治療的整個過程。

隨著內鏡及消融技術的發展，對于不適合或不愿手術的患者，越來越多的文獻報道顯示EUS引導下的消融治療（酒精注射、射頻消融等）對于小的（≤2 cm）良性胰島素瘤是一種安全、有效的微創治療手段［22-25］。一項納入75例胰島素瘤的系統文獻回顧顯示EUS引導下的消融治療成功率為98.5%［25］，但其遠期療效仍需要樣本量的積累及長期隨訪結論進一步驗證。

本研究仍存在一定局限性：首先，該研究為單中心回顧性研究，結果不可避免地存在偏差；其次，樣本量較小；最后，本研究時間跨度較大，MRI及EUS檢查比例低，未能真正反映MRI及EUS在胰島素瘤定位診斷中的準確率。

總之，Whipple三聯征結合IRI/G是胰島素瘤術前定性診斷的主要依據，必要時行72 h饑餓試驗進一步明確。胰腺增強CT及MRI是術前一線定位診斷手段，EUS是重要的補充手段。對于常規影像學檢查陰性患者，68Ga-exendin-4 PET-CT等分子成像技術優勢明顯。手術切除是目前的一線治療方案，符合條件者首選腫瘤局部切除以充分保留胰腺功能。對于不適合或不愿手術的患者，EUS引導下的消融治療是一種安全、有效的替代治療。

作者貢獻：陳琳光負責文章的構思與設計，數據收集整理，撰寫論文；于愛軍、張學軍進行論文的修訂；卜春紅負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。