應用血栓彈力圖檢測血小板抑制率指導急性非心源性卒中抗血小板治療的研究

劉勇 馮雪梅 王娟

四川省宜賓市第四人民醫院神經專科，四川宜賓 644000

全球疾病負擔研究（globalburden of disease study，GBD）數據顯示，卒中已成為致我國居民死亡的首位疾病[1,2]，我國缺血性腦卒中年復發率高達17.7%[3]。缺血性腦卒中的特異性治療措施中，“抗血小板”是最常用、最普遍的治療措施。自2013年以來，針對抗血小板治療的原則、建議和進展，國內外陸續發布并更新一系列關于缺血性腦卒中的各種指南及專家共識[4,5]。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物在臨床一線中發揮重要作用，但由于存在藥物抵抗等因素，可能出現病情惡化或復發，也有過度抗血小板治療而引發出血事件。利用血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）評價抗血小板藥物的治療效果有效[6]，可為缺血性腦卒中患者抗血小板藥物個體化治療提供依據。本研究旨在探討應用TEG 檢測血小板抑制率，結合臨床預后和終點事件，明確其在急性非心源性卒中抗血小板治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年9 月至2021 年10 月于四川省宜賓市第四人民醫院住院確診的100 例初發急性非心源性卒中患者為研究對象，根據是否行TEG 檢測分為觀察組（行TEG 檢測）和對照組，每組各50 例。納入標準：①急性非心源性卒中；②無阿司匹林及氯吡格雷使用禁忌證。排除標準：①心源性腦栓塞；②有血液病或出血傾向；③活動性消化性潰瘍；④血小板計數<100×109/L；⑤嚴重肝腎衰竭、心功能不全。本研究通過四川省宜賓市第四人民醫院倫理委員會批準（審批號：2020 倫審第001 號），所有入組患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 入院后根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南》2018、中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2015 及Essen 卒中風險評分量表（Essen stroke risk rating scale，ESRS）評分選擇抗血小板藥物，包括阿司匹林（德國拜耳醫藥公司，國藥準字J20171021，100mg/片）、氯吡格雷（杭州賽諾菲公司，商品名波立維，國藥準字J20180029，75mg/片），根據以上指南和量表，使用阿司匹林或氯吡格雷單抗血小板治療及兩者聯合雙抗血小板治療，均連續用藥1 周。

1.2.2 血小板抑制率檢測 觀察組患者入院后先采血，然后再給予相應的抗血小板藥物，治療1 周后再次采血，應用TEG（重慶鼎潤，DRNX-Ⅲ型）及其配套試劑，依據使用抗血小板藥物的情況檢測血小板抑制率。

1.3 評價指標

氯吡格雷治療后二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）途徑誘導的血小板抑制率30%～90%為正常，>90%為過度抑制，<30%為低反應性或藥物抵抗。阿司匹林治療后花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途徑誘導的血小板抑制率50%～90%為正常，>90%為過度抑制，<50%為低反應性或藥物抵抗。抑制率在正常范圍者藥物保持不變，抑制率>90%者需控制藥物劑量，密切觀察有無出血征象；抑制率低于正常下限者可增加藥物劑量或換用其他抗血小板藥物[7]。

1.4 療效評估及安全性

觀察患者出院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分、隨訪3 個月時改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分與終點事件（卒中復發、出血及死亡事件等）的發生情況。

1.5 統計學方法

使用SPSS 22.0 統計學軟件對數據進行分析和處理，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統計意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基本資料比較

兩組患者入院時的基本資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基本資料比較

2.2 AA 或ADP 途徑誘導的血小板抑制率變化比較

觀察組共有27 例患者行單抗血小板治療，其中13 例單用阿司匹林的患者檢測AA 途徑誘導的血小板抑制率，14 例單用氯吡格雷的患者檢測ADP 途徑誘導的血小板抑制率；觀察組23 例聯用阿司匹林和氯吡格雷行雙抗血小板治療的患者檢測AA+ADP 途徑誘導的血小板抑制率。治療后觀察組的AA、ADP途徑誘導的血小板抑制率均分別顯著高于治療前（P<0.05），治療后雙抗者的AA、ADP 途徑誘導的血小板抑制率均分別高于單抗者（P<0.05），見表2。

表2 AA、ADP 途徑誘導的血小板抑制率比較（，%）

表2 AA、ADP 途徑誘導的血小板抑制率比較（，%）

注：與治療前比較，*P<0.05；與阿司匹林比較，▲P<0.05；與氯吡格雷比較，△P<0.05

2.3 療效及不良事件發生情況

觀察組患者出院時的NIHSS 評分、隨訪3 個月時mRS 評分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組良好功能結局者（mRS 評分0～2分）多于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組患者的卒中復發及出血發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3、4。

表3 兩組患者的神經功能缺損及臨床結局比較（，分）

表3 兩組患者的神經功能缺損及臨床結局比較（，分）

表4 兩組患者的良好功能結局（mRS 評分0～2 分）、終點事件比較[n（%）]

3 討論

研究證實，阿司匹林和氯吡格雷是國內外相關指南共識推薦常用的缺血性腦卒中治療藥物[8-10]，但仍有10%～20%的患者經規律的抗血小板藥物治療后出現反復的卒中復發，表明對抗血小板藥物的反應性較低，臨床上稱作抗血小板藥物抵抗[11]。由于抗血小板藥物抵抗或低反應性的存在，可能出現病情加重或復發，且使用強化抗血小板治療，與更多、更嚴重的出血事件有關。目前針對阿司匹林及氯吡格雷的基因多態性與藥物抵抗關系的臨床研究取得一定進展，尤其與氯吡格雷抵抗有關的CYP2C19 基因突變[12]。

阿司匹林抗血小板聚集的機制是通過不可逆抑制環氧化酶的合成，減少血栓素A2 的生成以抑制血小板聚集而發揮抗血栓作用[13]。氯吡格雷抗血小板聚集的機制是在肝臟內經兩步代謝形成活性代謝產物，與血小板表面的P2Y12 受體不可逆結合，進而抑制ADP 介導的糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa 復合物的活化，抑制血小板聚集[14]，因此，可用血小板抑制率來評價抗血小板藥物的療效，從而及時進行干預，減少復發及出血風險。

TEG 檢測值可反映血液凝固動態變化的綜合指標。本研究應用TEG 對抗血小板藥物治療前后的血小板抑制率改變情況、血小板抑制率異常者進行分析調整，并評估預后情況，結果顯示，AA、ADP 途徑誘導的血小板抑制率均顯著高于治療前，雙抗治療患者的AA、ADP 途徑誘導的血小板抑制率均分別高于單抗者，提示阿司匹林與氯吡格雷聯合應用具有相互協同效應，AA 途徑誘導的血小板抑制率升高的同時可使ADP 途徑誘導的血小板抑制率進一步升高，兩種路徑同時抑制血小板聚集時存在相互促進的作用結果。邱石等[15]采用Meta 分析方法分析阿司匹林、氯吡格雷及兩者聯用的抗血小板作用效果，共納入5 篇病例對照研究，提示常規劑量的阿司匹林和氯吡格雷聯合抗血小板治療具有協同作用，與本研究結果一致。觀察組出院時的NIHSS 評分、隨訪期間mRS 評分均低于對照組，觀察組良好功能結局者多于對照組，且卒中復發、出血發生率均低于對照組。2013 年Wang等[16]研究提出阿司匹林+氯吡格雷聯合治療能有效減少卒中復發且不增加出血風險[16]。Rowe等[17]發現，TEG 在急性缺血性卒中的抗血小板個體化治療中，不僅能夠動態監測藥物療效，且還能改善卒中患者的臨床預后，具有一定的臨床價值[18]。當然，有條件者同時聯合基因分型篩查選擇用藥方案可能更為全面。有研究發現攜帶1 個或2 個CYP2C19 失活等位基因的患者氯吡格雷活性代謝產物的血清學濃度明顯偏低[19]。最新的CHANCE-2 研究結果顯示，帶有CYP2C19 功能缺失等位基因的中國輕型缺血性卒中（NIHSS 評分≤3）或TIA 患者中，阿司匹林與替格瑞洛聯用預防卒中復發的療效優于氯吡格雷聯用阿司匹林，前者比后者90d 內卒中復發率降低23%[20]。

綜上所述，應用TEG 檢測血小板抑制率可指導急性非心源性卒中患者抗血小板治療，通過療效評估和危險分層，減少復發及出血事件，改善患者的臨床預后，值得在臨床工作中推廣。