乳腺癌化療致周圍神經病變的列線圖模型構建與評價

林雅芳 邱愛釵 陳金煙

福建醫科大學附屬腫瘤醫院 福建省腫瘤醫院乳腺腫瘤內科，福建福州 350014

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的主要原因[1]。基于紫杉類藥物的化療方案有利于提高乳腺癌患者的總體生存率和無病生存率[2]。化療致周圍神經病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是紫杉類藥物常見、重要的非血液學不良反應，臨床表現為四肢遠端呈手套-襪套狀感覺喪失、感覺異常、刺痛、灼痛、麻木，即使在化療完成后仍持續數月至數年[3]。CIPN 不會危及患者的生命，但限制日常活動（如打字、扣紐扣）、損害軀體和角色功能、增加心理負擔和跌倒風險，可能導致化療延遲、劑量減少或中止化療，進而降低抗腫瘤療效[4,5]。因此，早期識別高危患者并采取積極的措施預防CIPN 顯得尤為重要，本研究旨在建立CIPN 列線圖模型，為實現個體化預測CIPN 的風險及制定臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年7 月至2022 年1 月福建省腫瘤醫院治療的431 例乳腺癌患者作為建模組。納入標準：①明確診斷乳腺癌；②含有紫杉類藥物的化療方案；③溝通正常，配合完成調查；④對本研究知情并簽署同意書。排除標準：①嚴重心肝腎功能不全；②聯合放療；③對紫杉類藥物過敏。按照同樣的標準，另選取2022 年2～5 月福建省腫瘤醫院89 例乳腺癌患者作為驗證組。本研究通過福建省腫瘤醫院倫理學委員會審批（審批號：2018021）。

1.2 評估工具

采用焦慮自評量表（anxiety self-rating scale，SAS）和抑郁自評量表（depression self-rating scale，SDS）評估心理狀態，各個條目得分之和為總粗分，總粗分乘以1.25 之積取整數部分為標準分。SAS 標準分<50 分為正常，≥50 分為焦慮。SDS 標準分<53分為正常，≥53 分為抑郁[6]。患者化療前評估焦慮和抑郁狀態。采用世界衛生組織制定的CIPN 分級標準：0 級無異常；1 級：感覺異常，深腱反射減弱；2 級：嚴重的感覺異常，輕度無力；3 級：無法耐受的感覺異常，運動明顯減弱；4 級：癱瘓[7]。CIPN通常出現在紫杉類藥物輸注后24～72h[8]，用藥后第4 天評估CIPN 的發生情況。

1.3 統計學方法

使用SPSS 22.0 統計學軟件對數據進行分析和處理，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗。通過R 軟件建立線圖模型，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 建模組CIPN 發生情況

建模組患者中的242 例出現CIPN，發生率56.1%，其中1 級103 例，2 級85 例，3 級54 例。

2.2 建模組CIPN 的單因素分析

建模組CIPN 的單因素分析表明，年齡、糖尿病、體質量指數（body mass index，BMI）、化療前焦慮、病理分期、化療次數與CIPN 有關（P<0.05），見表1。

表1 建模組CIPN 的單因素分析

2.3 建模組CIPN 的多因素回歸分析

多因素回歸分析表明，年齡、糖尿病、BMI、化療前焦慮、化療次數是CIPN 的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

表2 建模組CIPN 的多因素回歸分析

2.4 建模組CIPN 列線圖模型的建立與驗證

將篩選的5 項獨立危險因素構建列線圖模型，見圖1。繪制ROC 曲線并計算建模組和驗證組的曲線下面積，分別為0.723（95%CI：0.676～0.770）和0.771（95%CI：0.676～0.866），見圖2、圖3。

圖1 CIPN 的列線圖模型

圖2 建模組CIPN 的ROC 曲線

圖3 驗證組CIPN 的ROC 曲線

3 討論

CIPN 是應用紫杉類藥物所引起的長期、持續、嚴重的神經系統不良反應，最早可在第一次化療時出現，雖然部分患者的癥狀隨著時間的推移而減弱，但在治療結束后6 年仍有高達44%～58%的癥狀未緩解[9]，持續的不良癥狀可增加跌倒風險，降低生活質量[10]。本研究中，乳腺癌化療患者的CIPN 發生率為56.1%。由于診斷標準不一致、化療方案及調查時間的差異，不同研究報道的CIPN 發生率區別較大。Nicolae等[11]研究發現348 例接受紫杉醇治療的乳腺癌患者中的279 例（80.2%）在化療期間出現CIPN。一項5870 例轉移性乳腺癌患者參與研究的CIPN 發生率為42.7%，且增加心理困擾和睡眠障礙[12]。

列線圖是將危險因素對臨床結局的影響大小以不同長度線段組成的圖形進行展示，患者各項指標對應的分值相加為總分，總分向風險軸做一垂直線即為個體出現臨床結局的概率，具有便捷、快速、可視化、量化的優點。本研究構建列線圖模型經內部和外部驗證，表明具有較好的區分度和精確度。

多因素分析顯示：年齡、糖尿病、BMI、化療前焦慮、化療次數是CIPN 的獨立危險因素。①年齡：與多項研究結果一致，高齡是CIPN 發生率和嚴重程度的重要危險因素[13]。隨著年齡的增長，周圍神經細胞中骨架蛋白的表達減少且軸突傳導能力下降，導致軀體感覺敏化和肌肉力量降低；化療引起神經元細胞結構改變、巨噬細胞浸潤，損傷后神經纖維修復和再生延緩[14]。②糖尿病：長期高血糖導致機體代謝紊亂，微循環障礙致外周組織缺血、缺氧，周圍神經系統逐漸發生病變，是周圍神經病變的常見原因[15]。輸注的紫杉類藥物可加重糖尿病周圍神經病變，因此臨床需加強糖尿病患者的血糖監測，盡量使血糖控制在正常范圍內。③BMI：研究證實乳腺癌化療患者進行體育活動能有效降低CIPN 的發生，進行規律鍛煉的高BMI 人群比例較低[16]；另一方面，體重超重患者常合并糖尿病、高血壓等基礎疾病；紫杉類藥物的給藥劑量通過體表面積計算，體重超重患者需使用更大藥量進行化療[17]。④化療前焦慮：當醫護人員告知化療不良反應時，患者易出現緊張不安、恐慌、過度擔心、害怕，化療時注意力集中在軀體感受，從而對疼痛更敏感[18]。焦慮患者的血清促炎細胞因子白細胞介素-6 升高，有可能干擾化療所致神經損傷的修復，進而形成CIPN[19]。⑤化療次數：CIPN 屬于劑量限制性毒性，隨著化療藥物劑量的增加，積聚在脊髓背根神經節的紫杉類藥物累積增多，對神經損傷越發明顯[20]。

總之，本研究構建的列線圖模型對乳腺癌患者的CIPN 診斷具有較好的精確度和區分度。