羅沙司他治療腹膜透析患者腎性貧血的效果觀察

劉琦 葉瓊 陳丹

1.溫州市中心醫院腎內科，浙江溫州 325000；2.溫州肯恩大學，浙江溫州 325000

腎性貧血是慢性腎臟病患者的常見并發癥之一，在透析患者中發病率較高[1,2]。以往治療腎性貧血通常給予促紅細胞生成素，但使用時間長易導致患者出現高血壓及血管栓塞風險，甚至出現促紅細胞生成素低反應或抵抗，導致貧血不能得到及時糾正，從而增加患者心腦血管疾病發生的風險，嚴重影響患者預后。2018 年首個低氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑在我國上市，在治療腎性貧血三期臨床試驗中取得較好的療效[3]。本研究旨在觀察羅沙司他膠囊治療腎性貧血的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2021 年1 月至2022 年1 月溫州市中心醫院規律腹膜透析隨訪的38 例患者的臨床資料，其中男23 例，女15 例，平均年齡（56.7±13.0）歲，平均透析時間（41.7±27.8）個月。原發病：原發性腎小球腎炎12 例，糖尿病腎病14 例，高血壓腎病12 例。納入標準：①年齡>18 周歲；②透析齡>12 個月；③血紅蛋白（hemoglobin，Hb）范圍60～110g/L；④無超羅沙司他膠囊使用說明要求；⑤患者精神健康。排除標準：①患有除腎臟病外導致貧血的其他疾病；②肝功能異常，有活動性肝炎患者；③處于急性感染疾病狀態；④妊娠期及哺乳期婦女；⑤惡性腫瘤患者；⑥觀察期間血液透析者。本研究通過溫州市中心醫院醫學倫理委員會審核通過（倫理學審批號：L2022–01–088）。

1.2 研究方法和隨訪

所有患者自2021 年1 月開始應用促紅細胞生成素，根據患者體重，每周予促紅細胞生成素100～150IU/kg，療程6 個月，停藥3d 后開始服用羅沙司他膠囊半年，體重<60kg 每次100mg，體重≥60kg每次120mg，每4 周復查Hb、白蛋白（albumin，ALB）和C 反應蛋白（C–reactive protein，CRP），每3 個月測一次轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TS）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、轉鐵蛋白（transferrin，TRF）、總膽固醇（total cholesterol，TC）等。根據Hb 濃度調整實際使用劑量，同時予口服鐵劑、葉酸等藥物，腹膜透析使用1.5%～2.5%百特腹膜透析液。入選患者每周3 次電話隨訪，每4 周一次門診隨訪。

1.3 觀察指標

收集患者的年齡、性別、原發病、透析齡等一般資料。觀察比較患者未用藥時、予紅細胞生成素注射液6 個月、服用羅沙司他膠囊6 個月后各項指標的變化情況。每次采集空腹靜脈血6ml，分別檢測Hb、TS、TRF、CRP、TC 等。Hb 采用血細胞分析儀檢測，TS、TRF、CRP、TC 等檢測采用Olympus5400全自動生化分析儀。通過電話隨訪及門診隨訪記錄患者接受兩種藥物治療后的不良反應，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件對數據進行分析和處理，計量資料若符合正態分布則以均數±標準差（）表示，若方差齊性，采用重復測量的方差分析進行比較，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后各項指標變化情況

未用藥時所有患者的Hb 為（104.4±15.0）g/L，注射促紅細胞生成素6 個月Hb 升至（106.2±12.5）g/L，服用羅沙司他6 個月后Hb 升高至（119.6±12.3）g/L，貧血改善顯著。TRF 在未用藥時、注射促紅細胞生成素6 個月后、服用羅沙司他6 個月后分別為（2.01±0.32）g/L、（2.28±0.46）g/L、（2.51±0.54）g/L，呈現逐漸升高趨勢，差異有統計學意義（P<0.05）。與未用藥時相比，服用羅沙司他后TC 水平有所下降，由（5.23±1.45）mmol/L 降至（4.60±1.16）mmol/L，差異有統計學意義（P<0.05）。CRP 在服用羅沙司他后較注射促紅細胞生成素明顯下降，由（6.42±2.06）mg/L降至（4.23±2.50）mg/L。TS 用藥后均有下降，特別是服用羅沙司他后，相比未用藥前明顯下降，由（0.28±0.12）降至（0.23±0.09），但三組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。SF 使用前后未見明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 腹膜透析貧血患者治療前后各項指標變化情況比較（ ）

表1 腹膜透析貧血患者治療前后各項指標變化情況比較（ ）

注：三組Hb 比較，*P<0.05；羅沙司他組與未用藥組比較，#P<0.05，三組TRF 比較，&P<0.05

2.2 不良反應

注射促紅細胞生成素后患者出現惡心3 例次，腹瀉1 例次，不良反應發生率10.5%，服用羅沙司他膠囊期間患者出現惡心2 例次，頭暈1 例次，不良反應發生率7.9%，患者均未出現其他嚴重不良反應。

3 討論

腎性貧血是終末期腎病患者常見并發癥之一，是慢性腎臟病患者心血管疾病相關并發癥的獨立危險因素之一[4]。Astor等[5]研究發現腹膜透析患者腎性貧血發生率約98.2%，因此提高腹膜透析患者Hb達標率對患者的存活率、生存質量至關重要。目前臨床上治療腎性貧血一般給予促紅細胞生成素、鐵劑、葉酸等，促紅細胞生成素可極大減少患者的輸血次數，改善患者預后，但部分患者會出現促紅細胞生成素抵抗。且有研究發現，促紅細胞生成素可增加高血壓、血管栓塞及腫瘤等風險[6]，因此需找到一種新型藥物替代促紅細胞生成素改善貧血。

羅沙司他是一種缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑，是目前治療腎性貧血的一種全新作用機制的藥物，通過模擬人體缺氧狀態穩定低氧誘導因子α 亞基，通過調節促紅細胞生成素及鐵兩個因素促進紅細胞生成，通常每周2～3 次口服給藥，體內半衰期12.8h。

日本一項針對腹膜透析患者的多中心、隨機、開放研究證實，羅沙司他組Hb 維持率及累積反應率均高于促紅細胞生成素組[7]。朱新旺等[8]進行的多中心回顧性研究發現羅沙司他膠囊在提高血紅蛋白及轉鐵蛋白方面優于促紅細胞生成素，此結果與本研究結果一致。吳義強等[9]通過對初始腹膜透析患者12 周的觀察，發現服用羅沙司他后的Hb 濃度升高明顯優于促紅細胞生成素，與本研究結果一致，且本研究觀察時間較長，更能證實羅沙司他在改善腎性貧血方面的優勢。

2019 年在中國開展的一項針對長期透析患者的多中心Ⅲ期臨床試驗結果表明，羅沙司他不僅能明顯改善患者貧血，且能降低TC、TRF 水平，且不受CRP 影響[3}。本研究結果顯示，服用羅沙司他膠囊半年后患者的TC 降至（4.60±1.16）mmol/L，CRP降至（4.23±2.50）mg/L，也證實此項多中心Ⅲ期臨床試驗結果。

缺鐵、微炎癥狀態可導致患者對促紅細胞生成素反應降低，微炎癥狀態抑制內源性促紅細胞生成素的生成，影響紅細胞壽命，甚至導致促紅細胞生成素抵抗、耐藥，使促紅細胞生成素使用劑量增加。有研究證實羅沙司他能改善體內炎癥狀態，并促進內源性促紅細胞生成素生成[10-12]。徐甜等[13]研究證實羅沙司他不僅可提高患者TRF 水平，對合并缺鐵性貧血、高膽固醇血癥及心血管事件風險高的患者，獲益優于促紅細胞生成素。本研究結果顯示，給予促紅細胞生成素后CRP 升至（6.42±2.06）mg/L，高于未用藥之前，導致貧血不能得到有效改善；服用羅沙司他膠囊6 個月后CRP 降至（4.23±2.50）mg/L，患者貧血得到明顯改善，與彭亞平等[14]觀察到的結果相一致。

本研究的主要不良反應是惡心，不良反應發生率7.9%，明顯低于既往研究結果的10.71%[15]。周任等[16]通過Meta 分析發現羅沙司他的不良反應較多，特別是與其他藥物相互作用時出現的一些不良事件，但本研究未發現其他不良事件，可能與觀察時間較短、觀察患者較少有一定關系，因此需要定期監測Hb 及電解質，及時發現各類指標的異常，保證服用羅沙司他膠囊的安全性。

綜上所述，羅沙司他膠囊可明顯改善腹膜透析患者的貧血狀況，且不受微炎癥狀態影響，甚至可改善患者的微炎癥狀態，并調節鐵代謝及膽固醇代謝，臨床效果優于促紅細胞生成素。