多糖抗衰老作用機制的研究進展

何 源， 王露露， 張 晶,*

(1.吉林農業大學，吉林 長春 130118；2.長春科技學院，吉林 長春 130600)

多糖是由10個或10個以上單糖通過糖苷鍵縮合形成的聚合物，廣泛存在于植物、動物、微生物中[1]，其中植物多糖來源廣泛，在根、莖、葉、果實中均有發現，而且不具有細胞毒性[2]；微生物多糖主要來源于細菌、真菌、藍藻，在自然界中的存在形式主要是分布在細胞表面上、分泌在培養基中，也是構成細胞的成分[3]；動物多糖來源于動物組織和器官中，主要存在于細胞基質中[4]。雖然多糖在結構和組成上有著顯著差異，但具有相似的生物活性，如抗氧化[5]、調節免疫[6]、抗腫瘤[7]、調節腸道菌落[8]等。

衰老是一種受外界環境、遺傳等因素影響不可逆轉的復雜的生物學過程，隨著年齡的增長，生物體中各個組織器官逐漸衰退，進而導致其生理功能和免疫功能下降[9]，為減緩衰老帶給人們的危害，開發出新的抗衰老藥物是必要的。大量研究表明，多糖作為一種天然抗氧化劑具有抗衰老作用，其作用機制十分復雜，主要包括自由基學說、基因學說、細胞凋亡學說、免疫學說、端粒學說、線粒體學說等，本文對此進行總結歸納，以期為進一步相關研究提供參考。

1 自由基學說

自由基衰老學說是由于生物體因其自身生理活動產生的自由基化學性質活潑，極易使各種生物膜的不飽和脂肪酸發生過氧化，形成脂質過氧化產物，并且這些產物具有毒性，影響細胞代謝，造成蛋白質和核酸的氧化損傷，從而導致機體衰老[10]。

Yang等[11]發現，海棠果實多糖通過絡合作用來清除活性氧和自由基形成過程中所需的金屬離子，促進超氧化物歧化酶(SOD)從細胞表面釋放，起到抗氧化和抗衰老的作用。有研究者利用D-半乳糖(D-Gal)誘導的衰老小鼠模型進行實驗，結果表明雙孢蘑菇酸性多糖可增加小鼠體內SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)的活性，降低丙二醛(MDA)水平，從而起到抗衰老作用[12]。Jing等[13]從茶樹菇中提取分離出茶樹菇酸性多糖(Ac-MPS)，用D-Gal誘導小鼠衰老模型，結果表明該成分在提高肝臟中SOD、CAT、GSH-Px、總抗氧化能力(T-AOC)水平，抑制脂質過氧化物(LPO)、MDA水平，改善低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)血脂方面具有良好的效果，可減輕衰老帶來的損害。有研究發現，地黃花多糖主要通過提高機體SOD活性，增強應激能力，從而延長秀麗線蟲的壽命[14]。

2 基因學說

基因衰老學說的主要理論是由于啟動子的甲基化與組蛋白的乙酰化使基因沉默，進而加快機體的衰老[15]。在遺傳學方面，有某些特異的“衰老基因”或基因家族也影響著生物體的壽命，目前已經發現了增殖基因、衰老基因、長壽基因等，在生長成熟的生命體中，衰老基因的表達在生物體的壽命與衰老進程中起著至關重要的作用[16]。

國內有學者從三七中分離純化出三七多糖(MRP5A)，用秀麗隱桿線蟲作為衰老模型，從基因角度解釋其抗衰老機制，結果表明該成分可上調谷胱甘肽S-轉移酶(gst-4)基因表達，提高氧化應激下存活率，延長線蟲壽命[17]。還有研究發現，靈芝水提物可減少線蟲產卵量，延長其產卵期[18]，表明它對其生殖系統具有一定的影響，在延長線蟲的壽命上起到至關重要的作用，并且可使老年秀麗隱桿線蟲的基因表達譜恢復活力，起到延緩衰老的作用。調節某些與衰老相關蛋白基因的表達也與生物體的壽命有著重要的關聯，邱竹等[19]報道，當歸多糖可降低D-Gal誘導的衰老模型組小鼠睪丸組織勻漿上清液中p53、p21蛋白基因表達，從而抑制睪丸衰老。有學者利用皮下注射D-Gal來制造小鼠衰老模型，結果表明金福菇多糖可有效降低p16 mRNA的表達，從而起到抗衰老作用[20]。另外，p16基因是一種抑癌基因，可誘導細胞老化、抑制細胞無限分裂來維持細胞周期穩態，在細胞衰老中也起著重要作用[21]。

3 細胞凋亡學說

細胞凋亡又稱細胞程序性死亡，是調節機體的生長發育和機體內細胞平衡的重要環節，涉及到多個反應過程，包括一系列基因的激活、凋亡調控分子之間的相互作用、蛋白水解酶的活化作用等[22]。凋亡在機體的衰老中起著至關重要的作用，細胞過度的凋亡或導致多種老年疾病的產生，凋亡在機體內能清除已受損和功能發生障礙的細胞，保持體內環境穩定，但它也能清除或破壞不可替代的細胞，導致病理改變誘發衰老[23]。

細胞的衰老和細胞的增殖與凋亡密切相關，Ding等[24]從金福菇中提取分離出金福菇多糖組分TLH-3，利用流式細胞術對肺成纖維細胞(HELF)的細胞周期和細胞凋亡進行分析，結果表明該成分可減少細胞G0/G1停滯，促進DNA合成和細胞增殖，并減輕叔丁基過氧化氫(t-BHP)誘導的HELF細胞的衰老，還能減輕氧化損傷，保護HELF細胞免受t-BHP誘導的細胞凋亡。曲丹[25]通過實驗證明，銀耳多糖能抑制過氧化氫誘導的體外培養的乳鼠心肌細胞凋亡的發生，對心肌細胞具有保護作用，還可通過提高清除自由基的氧化酶活性，減少和抑制衰老小鼠模型的心肌細胞凋亡，具有抗衰老作用。還有研究發現，從綠藻和滸苔中提取到的低聚糖可調節凋亡相關基因和腸道微生物群來發揮抗衰老作用,其原理是通過使p53和FOXO1去乙酰化來控制細胞周期并抑制細胞凋亡，來延緩細胞的衰老[26]。

4 免疫學說

免疫衰老涉及到機體對外界感染的應答力和持久免疫記憶的發展，其進程包括T細胞受體的基因多態性減少、效應T細胞蓄積、胸腺的退化、初始T細胞的耗竭、衰老的慢性炎癥狀態[27]。衰老所導致的免疫功能低下會誘發各類的疾病，如阿爾茲海默癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、帕金森等[28]，通過合理的飲食及適量的運動可增強免疫力，抑制炎癥，抵抗衰老。

張麗梅[29]研究發現，紫山藥多糖可使衰老模型大鼠血細胞因子中的白細胞介素-2(IL-2)水平升高，白細胞介素-6(IL-6)水平降低，并且可使與許多慢性病和衰老相關的晚期糖基化終末產物[30]水平降低，減少疾病發生，進而起到延緩衰老的作用。王慶輝等[31]報道，牡蠣多糖可使參與免疫、促進肝細胞合成的蛋白表達上調，從而對抗免疫細胞產生蛋白水解酶，保護正常的細胞和組織免受蛋白水解酶的損傷，起到潛在的抗衰老作用。有研究發現，玉郎傘多糖可升高D-Gal誘導衰老小鼠模型的胸腺、脾臟指數和IL-2水平，降低血清中IL-6和晚期糖基化終末產物(AGES)水平，在分子水平上提高免疫力，具有對器官的保護作用及良好的免疫調節性[32]。近年來，多糖疫苗也被列入通過提高機體的免疫力來達到抗衰老作用的藥物，國外有學者對患有侵襲性肺炎球菌疾病住院老年人注射23價多糖疫苗(23vPPV)和7價肺炎球菌結合疫苗(PCV7)，通過標準化的酶聯免疫吸附法(ELISA)和調理吞噬(OPA)法來檢測針對疫苗血清型的抗體，接種后6年進行隨訪，結果表明2種疫苗都可提高老年患者的免疫力，進而起到延緩衰老的作用[33]。

5 端粒學說

端粒學說認為，染色體的端粒可維持染色體結構的完整性和穩定性，隨著細胞的連續分裂，端粒逐步縮短甚至完全丟失，細胞發生老化并喪失分裂能力而死亡，這是老年人染色體端粒長度明顯低于年輕人的原因[34]。人類衰老及腫瘤的發生發展過程中伴隨著細胞染色體末端端粒及端粒酶活性的變化，端粒酶激活是細胞永生化或增殖的必要條件。端粒酶陽性細胞都是“干細胞”,具有自我更新的能力和分化成多種類型細胞的能力，隨著細胞不斷地增殖、分化，細胞內端粒酶活性逐漸減弱以致于無法檢測到[35]。

馬麗杰[36]通過酶聯免疫法發現，鎖陽多糖能顯著增加小鼠睪丸組織端粒酶活性，利用熒光定量PCR技術發現該成分可增加小鼠腦組織和血細胞相對端粒長度，還能增加衰老小鼠骨髓和睪丸中端粒逆轉錄酶mRNA的表達，使轉染細胞的端粒末端得到延長，從而起到延緩衰老的作用。還有學者報道，黃芪多糖可增加斑馬魚體內端粒酶活性，激活的端粒酶能有效抑制端粒酶長度變短，進而阻止端粒丟失，使細胞正常分裂并進行正常染色體復制[37]。

6 線粒體學說

線粒體是真核細胞中重要的細胞器，是細胞進行有氧呼吸的主要場所，其作用是產生ATP，為細胞提供能量，此外還可調節細胞增長和細胞周期，衰老的進程與線粒體功能的異常有著密切的聯系[38]。線粒體會產生內源性ROS，自由基的產生使線粒體受到損傷，進而加快衰老進程[39]。

有研究發現，經羊棲菜多糖處理后的老年小鼠與正常衰老小鼠相比，多個歸屬于線粒體的抗氧化蛋白升高，結果表明羊棲菜多糖可提高線粒體活性，有效減少線粒體DNA缺失片段的含量，保持線粒體DNA的完整性，進而起到抗衰老的作用[40]。周越[41]利用H2O2制造人胚肺成纖維細胞(MRC-5)早衰模型,用貽貝肽和多糖進行干預處理，可使細胞進入S期及G2/M期，促進細胞增殖，并能緩解H2O2對線粒體膜電位的損傷以維持線粒體功能，從而起到延緩衰老的作用。

7 展望

人口老齡化已成為當今社會面臨的一個嚴重問題，隨著年齡增長，人體各項機能會逐漸衰退，造成機體免疫力下降，生活質量降低，嚴重影響人們健康。大量研究發現，多糖在抗衰老方面具有很好的效果，并且毒性較低，但目前對其作用機制的研究仍處于初級階段，還存在許多困難。例如，所提取得到的多糖大多為粗品，其中可能摻雜其他中藥有效成分，需要對其進行分離純化，并對分子量、單糖組成、糖苷鍵的鏈接順序等作進一步分析，找出該成分抗衰老作用機制的關鍵因素；不僅要檢測與衰老相關的指標，還要對其通路等作用途徑進行更深入的考察；大多數多糖抗衰老實驗只停留在藥理活性階段，臨床實踐較少，今后應結合中醫理論的指導將該成分應用于臨床。

隨著對多糖抗衰老機制研究的不斷完善，未來將會開發出更多相關新藥來治療因衰老引起的各種疾病。此外，分子生物技術及醫療手段正不斷提升，對多糖等大分子活性物質聯合其他藥物治療因衰老導致的各類疾病也會進行更深入的探索。