心房顫動的機制與代謝組學研究

史寶燕孫洪勝李 玥李 彥張學順?

(1.山東中醫藥大學藥學院,濟南 250300;2.山東中醫藥大學附屬醫院藥學部,濟南 250014)

心律失常是常見和多發的心血管疾病,可認為是心臟異常最初的表現。 心律失常是左室收縮功能障礙的重要病因,可誘發心肌病[1-2]。 目前對于心律失常的治療主要有藥物和導管消融兩種方式。近十年來,抗心律失常藥物發展緩慢,部分藥物有致心律失常的風險[3],故使用上存在局限性。 導管消融術在維持竇性心律方面有效,但其成本高、有創,存在手術風險[4]。

心房顫動(房顫)是臨床上常見的心律失常之一。 心房顫動的發生率和死亡率都很高,給患者、社會健康和健康經濟帶來了重大負擔[5]。 然而目前應對房顫進展的理想預防和治療策略仍然很少,對其發病機制尚不完全清楚。 代謝組學的應用有助于發現參與疾病發展的新的代謝途徑[6]。 探究與房顫預后相關的生物標志物,對闡明其發病機制,早期干預治療,改善預后等方面有重大意義[7]。

1 心房顫動的發病機制

房顫的發生往往不是由單一機制導致的,隨著對觸發、折返、局灶性異位活動、電重構、結構重構等機制的研究,普遍認為房顫是多種機制共同作用的結果[8]。 此外,氧化應激、遺傳學、炎癥、自主神經系統等作用機制目前也備受關注。

1.1 電生理機制

引起房顫的電生理機制通常分為觸發和維持機制。 觸發部位多位于肺靜脈肌袖、冠狀靜脈竇、上腔靜脈和左心房后壁等位置,以肺靜脈肌袖來源最普遍[9]。 諸多學者提出維持機制的假說包括多重小波折返、局灶激動、轉子樣激動學說等[10]。

1.2 病理生理學機制

1.2.1 電重構

電重構是房顫最常見的改變,電重構的發生是由于L 型Ca2+電流電導的降低和內向整流電流電導增加導致的[11]。 Molina 等[12]認為房顫和鈣超載有關,在各種心衰模型中,Ca2+處理異常在增加房顫易感性方面發揮著重要作用。

1.2.2 結構重構

結構重構指組織結構的改變,包括微觀的(如纖維化)和宏觀的(如心房擴張)[13-14],影響心房心肌細胞的收縮功能。 肌細胞和細胞外基質的改變是引起結構重構的主要原因,結構重構特別是纖維化在許多形式的房顫中的作用都很重要,除肌細胞外,心房肌間質也有明顯改變,引起間質纖維增生,最終導致心房擴張。 結構重構比電重構的影響更為嚴重。

1.2.3 氧化應激

活性氧自由基正常水平可以維持機體功能,過量的活性氧自由基會導致炎性反應,組織損傷加重[15]。 房顫患者的心房肌組織中出現明顯的氧化應激損傷,氧化應激可能通過觸發或促進心房電重構及結構重構,進而參與房顫的過程。

1.2.4 分子遺傳學

有部分房顫患者發病年紀較小,且未識別出明確病因,高度懷疑與基因有關。 Micro RNA 是進年來研究較為深入的小分子RNA,Micro RNA 參與調控房顫中多種蛋白基因的表達[16],目前認為其與房顫的發生發展有密切關系,在房顫的發生及維持中具有重要的作用。

1.2.5 炎癥

房顫患者血清炎癥因子水平升高,心房肌組織存在炎癥性細胞浸潤。 表明房顫與炎癥有一定的相關性[15,17]。 炎癥與房顫之間的關系是雙向的,房顫能引發炎癥性白內障,而促炎癥狀態又能加速房顫發作。

1.2.6 自主神經系統

自主神經系統在房顫的發生和發展中起到關鍵性的作用,自主神經系統活性增強可能使患者更易患陣發性心律失常,如心房顫動,會導致過量乙酰膽堿的釋放[18]。 交感神經和副交感神經失衡會導致房顫的發生,交感神經和副交感神經同時激活是最常見的觸發因素。

2 代謝組學的應用

2.1 代謝組學的概念

代謝組學是繼基因組學、轉錄組學、蛋白質組學后新興的一門學科。 與基因組學和蛋白質組學相比,代謝組學具有快速、準確、分辨率高、靈敏度高、樣本量小等優點。 代謝組學的最終目標是對尿液、血漿、細胞提取物等樣本類型中不同小分子種類進行表征,應用代謝組學數據可以更深入的探索疾病機制[19]。 代謝組學不僅可以發現生物體對各種內外環境干擾的不同反應,而且可以區分同一物種不同個體間的表型差異。

2.2 代謝組學的研究技術

代謝組學使用的分析技術多種多樣,可分為兩類:核磁共振(NMR)和質譜(MS)[20]。 使用氣相色譜-質譜聯用(GC-MS)、液相色譜-質譜聯用(LCMS)、核磁共振(NMR)等平臺從生物樣品中提取代謝數據,從平臺得到的一系列復雜數據中提取有用的信息進行數值處理,將原始數據轉換成可供進一步統計分析的可用形式。

2.3 代謝組學的研究方法

代謝組學研究分為兩種方法,靶向代謝組學和非靶向代謝組學。 靶向代謝組學可以對特定的代謝物進行絕對定量,非靶向代謝組學對可測量的分析物進行綜合分析,也可以發現新的化合物[21-23]。代謝組學被廣泛用于研究心血管疾病的代謝譜和篩選生物標志物[24]。

3 基于代謝組學心房顫動生物標志物的研究

心臟代謝紊亂是大多數心血管疾病的基礎。當前,只有當患者心律失常后,才能通過心電圖來診斷。 常規十二導聯心電圖雖然診斷房顫的特異性強,在定性診斷上具有優勢,但在房顫的定量診斷,卻缺乏進一步的標準。 因此,迫切需要確定有助于對房顫進行定量診斷的生物標志物,開發基于機制的治療方法[25]。

3.1 心臟生物標記物

心臟生物標記物腦鈉肽(BNP)、N 端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)和肌鈣蛋白升高[26-29],受試者發生房顫的風險顯著增加。 在預測隱源性腦卒中后房顫的發生方面,BNP 相比于NT-proBNP 具有更好的診斷準確性[30]。

3.2 纖維化相關生物標記物

纖維化相關的生物標記物促纖維化蛋白Gal-3是一種β-半乳糖苷結合凝集素,可以預測房顫的發生[31]。 轉化生長因子GLD-15 是一種應激反應細胞因子,在細胞缺血或氧化應激時被激活,可保護心肌防止發生肥大和纖維化。 陣發性房顫患者GLD-15 水平較高[32]。

3.3 自身抗體生物標記物

自身抗體可能是一類被低估但是大有前景的候選生物標志物,它們的檢測可以幫助識別處于疾病早期階段的患者[31]。 抗毒蕈堿2(M2)受體、抗β1 腎上腺素受體、抗熱休克蛋白65 抗體和抗熱休克蛋白70 抗體的自身抗體水平在房顫中均升高[31-32]。

3.4 炎癥生物標記物

半乳糖凝集素-3 是一種與心房重構相關的炎癥生物標記物,心房高頻發作患者半乳糖凝集素-3水平顯著高于正常人,心房高頻發作與房顫的發生發展相關[33]。 房顫患者血漿血管緊張素Ⅱ濃度及TGF-β1、TNF-α 水平輕度升高。

3.5 微小核糖核酸類生物標記物

微小核糖核酸(Micro RNAs)是內源性的、保守的、長度為21~25 個核苷酸的單鏈非編碼核糖核酸[34]。 MicroRNAs 在心房組織和循環血液中表達穩定且較容易檢測,可作為診斷房顫的標志物[35-37]。 早期檢測MicroRNA 多態性或單核苷酸多態性可以提高房顫患者的診斷和治療水平[11]。 一項大型研究確定了人血清環狀RNA(hsa-circRNA-025016)可作為預測術后房顫的潛在生物標志物[38]。 Xiao 等[39]證實hsa-miR-4443 的顯著降低可作為房顫的生物標志物。 MicroRNA-208 作為一種心肌特異性MicroRNA,被認為與心律失常等心臟疾病相關。

3.6 氨基酸類生物標記物

血漿氨基酸水平可以診斷或預測房顫的潛在生物標志物,持續性心房顫動患者循環中的4-羥基吡咯烷-2-羧基降低。 相比于無房顫患者,房顫患者D-異丙蘇氨酸、賴氨酸、蘇氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸水平降低。 L-3-氨基異丁酸、纈氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、牛磺酸水平升高[40]。

4 小結和展望

代謝組學是基因組學、轉錄組學和蛋白質組學的重要補充。 多組學策略能夠系統的診斷患者血漿中的功能失調因子,揭示潛在的生物標志物及相關的代謝途徑,為進一步的病理研究提供幫助,有利于尋找藥物治療新靶點[41]。 隨著代謝組學技術的快速發展,各種代謝產物在不同疾病狀態下的變化以及可能影響它們的代謝途徑可以被高靈敏度、高選擇性地檢測出來,進而全面的分析生物系統內源性代謝物譜的動態變化,確定內源性機制[42]。 代謝組學技術也正應用于多組分藥物的藥效研究,不足之處是對于外源性藥物如何影響機體的研究還不夠深入。 代謝組學技術在檢測藥物療效和探索藥物不良反應相關的代謝途徑等方面發揮了關鍵作用[43]。 目前,代謝組學在房顫的診斷生物標志物和代謝途徑方面的應用已日趨廣泛。 盡管現在代謝組學技術仍處于成長階段,也面臨著困難挑戰,相信隨著代謝組學技術的進步,深層次的探索房顫的發病機制,實現早期診斷和治療,使人們的健康安全得到科學合理地保障。