中國肺癌相關性惡性胸腔積液治療進展①

侯俊杰 方艷秋 楊影 李孝男 李曉男 米旭光 蘆小單 魏海峰 江顯卓 周穎 倪志強 于瑩瑩 金寧一

（延邊大學醫學院，延吉 133002）

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是指原發于肺、胸膜的腫瘤或繼發性轉移腫瘤侵犯胸膜而產生的胸膜腔積液，在所有惡性腫瘤中，肺癌是最常見的病因之一，其中以腺癌最多見［1］。肺癌是目前全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，確診時50%以上的患者已達晚期［2］。尤其是并發MPE的患者，其中位生存期明顯短于無MPE者，僅有7.5個月［1］。研究發現，伴有表皮生長因子受體（epi?dermal growth factor receptor，EGFR）突變（尤其是L858R突變）的肺癌患者更易合并MPE，影響預后［2-4］。二代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）達克替尼療效好于一代TKI抑制劑吉非替尼［5］。目前，隨著生物治療、免疫治療等在肺癌治療方面的不斷突破，如ATLANTIC和IMpower150臨床試驗表明，一些EGFR突變肺癌對免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療有反應［6-7］。雖然其中EGFR外顯子19缺失突變肺癌患者預后較差，但L858R突變肺癌患者的緩解率（response rate，RR）和總生存期（overall survival，OS）與EGFR野生型肺癌人群相似［8］。因此，新時代下探索MPE的發病機制、探索既往治療模式與新的治療模式結合等，對改善MPE患者生活質量及預后具有重要意義。綜上，本文將就MPE的產生機制、伴有胸腔積液的晚期肺癌患者個體化綜合治療策略等進行綜述。

1 MPE的產生機制

胸膜腔為人體的正常生理結構，分為臟層和壁層，二者互相連接形成一個完整且不與外界相通的封閉腔。生理狀態下，胸膜腔內含有少量液體［（0.26±0.10）ml/kg體質量］起潤滑作用，以減少肺呼吸運動過程中的阻力。該液體在生理情況下由壁層胸膜的毛細血管濾出到胸膜腔內，然后由壁層胸膜的微淋巴管重吸收，并維持動態平衡，但在病理情況下，如惡性腫瘤侵犯胸膜導致胸膜毛細血管通透性增加或淋巴回流受阻，出現滲出液增多并積聚，形成MPE。隨著研究的不斷深入，研究者對MPE機制認識的主要觀點已經由最初認為的以淋巴回流阻塞為主要因素，轉變到細胞水平、分子水平及其共存的微環境水平等多因素共同作用。多因素包括胸膜腔微環境中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、炎癥反應因子、宿主細胞（如胸膜間皮細胞、內皮細胞、單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等）、血管通透性、非靶性代謝產物、腫瘤細胞等，這些細胞與物質之間相互作用，最終導致MPE形成，并影響患者預后［9-14］。而目前MPE的治療也是針對以上機制展開的。

2 MPE的治療

肺癌并發MPE治療方法的選擇由多種因素決定：包括癥狀、體力狀況評分、肺癌的病理類型、驅動基因狀態、胸腔積液微環境及其對全身治療的敏感性、排空胸腔積液后肺復張恢復程度等。通常對無癥狀的MPE患者不建議進行治療性的胸膜干預；對有癥狀的患者應先確定其癥狀是否與MPE直接相關，并評估其肺膨脹情況［15］。局部治療是MPE治療的關鍵措施，雖然小細胞肺癌等對化療敏感，但合并MPE的局部治療也很重要。近年來，隨著肺癌治療的突破性進展，通過聯合靶向治療、生物及免疫治療、抗血管生成等全身治療，使MPE治療療效進一步提高，因此肺癌合并MPE的局部治療和聯合全身治療日益受到重視。

MPE的局部治療包括胸膜腔穿刺引流術、隧道式胸腔引流管植入術、胸膜固定術、胸膜切除術、胸膜-腹膜分流術、胸腔內局部聯合藥物治療等；通常會聯合全身治療與局部治療，以便增加療效，其中靶向治療和免疫治療為新近治療策略，而以中醫中藥治療為特色的祖國醫學，在一定程度上也起到了增效減毒的作用。

2.1 胸腔穿刺引流術胸腔穿刺術是開展MPE治療的第一步，穿刺后引流是大多數呼吸困難患者的常用治療方法。該方法具有安全性高、操作簡便，并發癥少等優點［16-17］。臨床上主要用于：①明確診斷；②開展后續治療的前期準備；③針對病情進展緩慢、預計生存期很短或病情及功能狀態較差患者的舒緩治療等［16］。因此，胸腔穿刺引流術在診斷及減癥方面意義更大，缺乏一定的治療價值。

2.2 隧道式胸腔引流管（tunneled pleural catheter，TPC）植入術TPC是一根硅膠管，置于胸膜腔內部分具有側孔，外露尾端為三項閥門裝置，根據臨床實際需要，可外接注射器和引流裝置等。其優點為在門診局麻下即可完成手術，快速緩解癥狀，并可長期留置導管，與胸膜機械或化學固定術比較并發癥較少，也是胸膜固定術治療后復發性MPE的一種替代方案［17-18］。而正是由于其留置時間長，也增加了胸膜腔感染和脫管的風險，因此需要加強護理，降低風險發生率。

2.3 胸膜固定（黏合）術胸膜粘連是由于應用藥物使胸膜臟層和壁層貼合，導致胸膜腔閉塞而阻止胸腔積液積聚，該過程的具體機制目前尚不明確，一般認為在胸膜腔內通過TGF-β的激活引起炎癥或纖維化的過程發揮重要作用。臨床常用于胸膜固定術的藥物包括滑石粉、博來霉素、四環素、短小棒狀桿菌和強力霉素等［19］。對部分患者而言，這是一個非常痛苦的過程，患者需要規范化的鎮痛管理，因此該方法對于功能狀態差、限制性呼吸困難的患者應用受限［20］。

2.3.1 滑石粉胸膜固定術滑石粉胸膜固定術是一種常見而有效的治療方法。新近研究表明胸腔鏡局部麻醉給藥（滑石粉）與通過胸管給藥（滑石粉漿）對誘導胸膜固定術的療效相當，不良反應類似［21］。但結合我國目前不生產銷售醫用滑石粉的國情及有癥狀的MPE患者可能存在肺膨脹不全或積液出現分隔等，滑石粉胸膜固定術易失敗。因此，隨著病情變化和治療策略的進步，滑石粉的治療地位及應用價值在弱化。

2.3.2 機械胸膜固定術機械胸膜固定術在住院時間、胸腔積液再蓄積發生率、需要額外胸腔穿刺術、中位總生存率方面與化學胸膜固定術無顯著差異，但其縮短了平均胸腔引流持續時間、更好地改善了癥狀，提高了患者的生活質量［22］。由于機械胸膜固定術需要在全麻下完成，對于功能狀態差（ECOG>2分）者不適合，對于存在肺膨脹不全者也不適合。

2.4 胸膜切除術全胸膜或次全胸膜剝脫術（切除胸膜壁層和臟層）偶爾用于MPE患者行化學性胸膜固定術不成功時。當肺癌伴胸膜轉移時，直接破壞了壁層胸膜淋巴孔，使胸腔積液滲出增多，回流受影響，破壞了正常的胸液循環，此時在胸腔鏡下完全或部分剝脫壁層胸膜，可抑制胸水產生，研究表明其胸腔積液有效控制率達90%以上，明顯高于傳統的胸腔閉式引流術［23-24］。但其需要在全身麻醉下完成，對患者心肺功能及ECOG評分要求較高，對腫瘤晚期或不能耐受手術的患者并不適合。

2.5 胸膜-腹膜分流術胸膜-腹膜分流術主要用于頑固性乳糜胸治療無效時，該手術可改善肺癌患者的生活質量。由于沒有有效的癌細胞濾器，當肺癌患者存在難以控制的大量MPE時，使用胸膜-腹膜分流術極易導致癌細胞醫源性播散至腹腔內，鑒于這一風險，該技術目前不作為標準臨床路徑使用和推薦［25］。

2.6 抗血管生成藥物治療與化療研究表明VEGF與腫瘤的發生發展高度相關，并在腫瘤患者的惡性腔隙性積液和血清中高表達［26］，是目前最強的血管通透性促進因子，能加速血管內液體的滲漏，是胸腔積液形成的主要驅動因素［27-28］。以上提示抗血管生成藥物在MPE治療中具有良好的應用前景，且胸腔內局部或全身聯合其他抗腫瘤藥物較單藥有效率提升。貝伐單抗是一種針對VEGF的重組人源化單克隆抗體。卡鉑/紫杉醇或順鉑/吉西他濱與貝伐單抗聯合使用同常規化療相比，對組織學為非鱗狀的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）更有效［29］。盡管這其中任何兩種藥物聯合化療都是治療晚期非鱗狀NSCLC的標準方案，但其雙藥組合療效仍然有限，故有研究者前瞻性地試驗了多藥聯合的療效及不良反應等，即貝伐單抗聯合卡鉑/白蛋白紫杉醇治療具有MPE的NSCLC患者，結果客觀緩解率為58.3%，疾病控制率為100%，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）和OS分別為14.4個月和26.9個月，明顯優于無貝伐單抗的對照組，且不良反應可防可控［30］。然而，也有一些來自前瞻性試驗的證據，對于需要引流的MPE患者，胸管引流后一般需無胸膜固定術，全身化療聯合局部貝伐單抗治療是有效的［31-32］。盡管這些結果表明聯合貝伐單抗的療效確切，但貝伐單抗的加入使胸腔置管引流術和需要胸膜固定術的患者出現術后傷口愈合延遲現象。橫向比較上述文獻，無論是貝伐單抗還是化療藥物的應用均無明確統一標準，尤其是局部應用劑量和周期方面，因此局部具體有效且安全的劑量是多少以及全身聯合應用的療效如何有待進一步研究。

2.7 EGFR突變/EML4-ALK/ROS1重排靶向治療大多數NSCLC患者在診斷時即為晚期，患者診斷時能夠接受手術切除的概率不足30%［33-34］。晚期NSCLC的初始治療是以鉑二聯為基礎的全身化療，但反應性很差（中位OS 1年）［35］。相反，應用EGFRTKIs治療可顯著改善晚期NSCLC患者的預后，特別是EGFR基因突變的NSCLC患者［36］。然而，一項回顧性研究表明，具有EGFR突變并伴有MPE的肺癌患者，其胸腔積液對EGFR TKIs（包括吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼）治療的療效反應比實體瘤差［37］。在NSCLC患者中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因或ROS1重排的患者分別占5%和1%［38］，其對克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼等治療敏感［39］，且與化療相比，所有ALK抑制劑都明顯改善這一群體肺癌患者的PFS，相比于克唑替尼和色瑞替尼，阿來替尼和布加替尼更能改善患者的PFS［40］，尤其是晚期患者，但目前尚無大型臨床研究證實并發MPE的該患者群體與無MPE的群體間的預后差異。

2.8 生物制劑治療常用的生物制劑包括IL-2、腫瘤壞死因子、溶瘤病毒等。IL-2是一種胸腺依賴性淋巴細胞生長因子，能夠誘導干擾素和多種細胞因子的分泌，包括促進T細胞的長期存活，增強T細胞的殺傷活性；促進NK細胞、LAK、TIL細胞的增殖、活化等，臨床用于腫瘤輔助治療和癌性胸水的治療。研究表明，單獨使用IL-2或與其他抗癌療法聯合使用可為晚期癌癥患者帶來生存獲益［41-42］，最常見的不良反應可能是由血管血液滲漏綜合征所引起的包括發熱、寒戰、體重增加和低血壓等癥狀，禁用于：妊娠期及哺乳期婦女；嚴重心臟病、嚴重的感染、缺氧血癥、主要器官功能障礙的患者；中樞神經系統轉移瘤或癲癇癥、自體免疫病及器官移植患者。TNF-α是單核/巨噬細胞分泌的細胞因子，其抗腫瘤機制尚不明確，主要包括直接殺死腫瘤細胞、誘導腫瘤細胞凋亡、抗腫瘤血管新生、增強免疫功能等。TNF-α胸腔灌注治療MPE無論單藥還是聯合用藥都顯示出很好的療效［43］，但因其價格昂貴、高熱等副反應，臨床應用受到一定限制。幾種溶瘤病毒，包括腺病毒、柯薩奇病毒B3、皰疹病毒、麻疹病毒、呼腸孤病毒、牛痘病毒等已在臨床前的鼠類研究和臨床試驗中開發并應用于胸部腫瘤治療。有文獻綜述了溶瘤病毒療法在肺癌并MPE中的現狀，并闡述了其作為該部分患者新興治療方法的潛力［44］。

2.9 免疫治療主要包括免疫細胞治療和免疫檢查點（PD-1/PD-L1和CTLA-4）抑制劑治療。胸腔內自體免疫細胞灌注治療是一種控制MPE的替代方法，其療效與較高的外周血效應T細胞頻率相關［45］，雖然該方法療效有限，但不良反應小、耐受性良好，不受患者肝腎功能狀態及體力狀態評分限制，在MPE姑息治療中有良好的應用前景；針對驅動基因陰性的晚期非鱗狀NSCLC和肺鱗癌，包括合并MPE的患者，ICIs單獨或與化療、抗血管生成藥物等聯合應用，均能改善患者預后［46］。KEYNOTE-189研究顯示：既往未經治療、無表皮生長因子受體或間變性淋巴瘤激酶突變的轉移性非鱗狀NSCLC患者，在標準化療（即培美曲塞和鉑基藥物）中聯合派姆單抗與單純化療相比，可顯著延長OS和PFS［47］。此外，KEYNOTE-407研究提示：從前未經治療的轉移性鱗狀NSCLC患者，在化療中加入派姆單抗（即卡鉑加紫杉醇或白蛋白紫杉醇）與單純化療相比也可顯著延長患者OS和PFS［48］。也有研究表明：單獨使用PD-1/PD-L1 ICIs抑制劑治療合并MPE的NSCLC患者，無論腫瘤細胞中PD-L1表達狀態如何，即使是>50%，其PFS和OS均差于無MPE的患者［49-50］，提示MPE可能是單獨免疫治療的不良預后因素。胸腔積液只是肺癌疾病發展不同階段的一個表現，惡性胸水的出現提示分期更晚，預后更差，無論從上述的大樣本臨床試驗分析還是個例報道，聯合治療更有效，但具體機制不明確［51］。另外，有MPE的患者在開始使用ICIs治療后出現積液增多的現象時，也可能是假性進展，只要積液是可控的，且在其他方面沒有明確的進展證據時，繼續密切謹慎地監測治療是必要的，以避免錯失一個有效的治療方案［52］。以上結果表明，肺癌合并MPE的總體預后差，但ICIs出現后，預后得到了改善，且早期和聯合應用免疫治療療效更好，但合并MPE的治療方案如何更科學的排兵布陣、治療療效如何客觀準確評價，需要更多研究進一步證明。

2.10 中醫中藥治療肺癌合并MPE的中醫治療有多種形式，包括中藥口服湯劑、中藥外敷、中藥制劑胸腔灌注等，其中中藥胸腔內灌注治療應用最為廣泛。一項Meta分析研究表明，常用的中藥中復方苦參注射液、欖香烯注射液和鴉膽子油乳注射液在提高MPE患者有效率方面顯著優于單藥順鉑；艾迪注射液、復方苦參注射液、欖香烯注射液和鴉膽子油乳注射液在提高患者生存質量改善率方面顯著優于順鉑［53］。該研究亞組分析發現，欖香烯注射液在提高患者有效率和生存質量改善率方面成為最有效干預措施的可能性最大。提示在使用中藥注射液治療MPE時可優先考慮選擇欖香烯注射液。大量臨床試驗表明，中藥治療可調節患者的免疫功能，減輕臨床癥狀，提高生活質量，減少毒副作用。中藥具有副作用小、無耐藥性、療效好等優點。雖然關于中藥制劑的文獻很多，但其具體作用機制尚不明確，可能與中藥注射液在治療MPE上具有益氣升陽、利水消腫、軟堅散結的獨特作用有關［54］，臨床上治療MPE中藥的應用也沒有統一的標準。目前關于中藥治療MPE的研究存在一些局限性，包括大部分研究質量不高；納入研究基本為中文文獻，并且樣本量有限，不可避免地存在發表偏倚、選擇偏倚等；主要研究重點更多集中在生活質量的改善上，且緩解率方面并不顯著，更高的緩解率由化療聯合中藥治療共同實現，單獨中藥治療緩解率有限。但增效減毒是其獨特的優勢，隨著研究的深入，中藥治療肺癌合并MPE將有更廣闊的應用前景。

2.11 其他治療方法①胸膜內應用纖溶蛋白治療：相關研究表明，尿激酶胸腔內注射能使結核性胸腔積液中纖維分隔溶解，而針對肺癌相關的MPE伴纖維分隔，與安慰劑相比，胸膜內使用尿激酶并不能減少呼吸困難或提高胸膜融合術的成功率，也不能作為胸膜融合術的輔助手段［55］，因此，在隨機試驗中患者使用纖溶蛋白（尿激酶）治療MPE與安慰劑組比較尚未得到更有效的證實；②熱療：胸腔熱灌注治療是近年發展起來治療MPE的物理方法，包括術中灌注法（該方法為行開胸手術結束后，關胸前向胸腔內灌入溫熱蒸餾水，持續一段時間后用吸引器將液體吸出。此種方法簡單易行，無須特殊治療設備，有一定效果。但由于人體有很強的體溫調節機制，且灌入胸腔內的熱水熱量散失很快，很難保證熱水恒溫以及胸腔內各部位溫度均勻，因此屬于較為粗糙的治療方法，目前多用于肺癌手術后預防癌細胞種植轉移的手段）、體外高頻熱療、恒溫水浴箱法、持續循環胸腔熱灌注治療等，多與化療藥物、中藥等聯合應用，以提高療效，除術中灌注法外，其他均需要設備，部分醫院不具備可及性。

3 結語

目前，肺癌相關性MPE的治療主要包括針對原發病的全身系統治療和針對局部癥狀胸腔內治療，二者根據患者實際情況而具體選擇，有時二者均不可或缺，采取聯合治療。肺癌MPE全身治療是針對肺癌的系統治療，包括化療、生物與免疫治療、靶向治療、抗血管治療、中醫中藥治療、舒緩治療等，為追求療效，一般需要聯合局部治療。雖然目前治療方面有了長足的進展，尤其在靶向治療、抗血管生成治療及免疫治療方面，但MPE的治療仍是臨床上的難點之一。探尋療效最好、不良反應最小的藥物組合或方法來控制MPE仍是亟待解決的問題。