針刺治療急性缺血性腦卒中的時機及機制的研究進展*

何 龍 吳洪龍 李德帥 張梅奎

（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046；2.空軍軍醫大學第一附屬醫院，陜西 西安 710032；3.中國人民解放軍總醫院遠程醫學中心，北京 100853）

急性缺血性腦卒中（AIS）是多種原因導致的腦組織血液供應障礙，進而引發一系列級聯反應從而使腦內產生缺血缺氧性壞死并在臨床上出現神經功能缺損癥狀的一組綜合征，它是一種發病率高、致死率高、致殘率高、并發癥多、社會經濟負擔重的急性腦血管疾病，約占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1]。目前對AIS急性期的劃分目前尚不統一，通常指發病后2周以內，輕型1周內，重型1個月內[2]；AIS發病后，除常規基礎治療外，國內外指南和共識認為最有效的治療手段是在時間窗內給予靜脈溶栓和機械取栓為主的血管再通治療以恢復腦組織血流供應。但由于公眾對AIS認知度低、溶栓時間窗窄、取栓溶栓適應證嚴格等諸多因素導致AIS救治延遲，我國在發病3 h內到達急診的AIS患者只有21.5%，適合溶栓治療的僅12.6%，且得到溶栓治療的不到3%，患者從進入急診到接受溶栓藥物治療的間隔時間平均是116 min，比發達國家顯著延長[3]。AIS是神經科領域的急癥，其診療是一項系統工程，需要多醫學部門、多醫療環節密切配合的多學科協作（MDT），才能夠更好地實現對AIS的有效救治。近年的基礎研究和臨床研究證實，早期針刺具有延長治療時間窗、促進血管新生改善腦內側支循環、調節神經血管單元、治療缺血再灌注損傷、減輕肢體功能運動障礙等作用。

1 針刺參與治療AIS的時機

AIS屬于中醫學“中風”范疇，《針灸大成》提到“凡中風跌倒，卒暴昏沉，急以三棱針，刺手十二井穴”，可見對于中風病，中國古代醫家建議在中風發病之初就進行針刺治療；現代臨床醫學實踐已然將針刺應用到AIS的急性期，基礎科學研究方面也對針刺干預AIS的時機進行了相關研究。

1.1 AIS溶栓時間窗內的針刺 南京中醫藥大學倪光夏老師課題組研究針刺聯合重組人組織型纖溶酶原激活酶（rt-PA）溶栓治療AIS疾病模型時發現，在腦缺血2 h后先給予針刺，6 h后再給予rt-PA溶栓治療，與單純用溶栓組比較，針刺+溶栓組可以上調血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）抗體和下調內皮抑素（ES）的表達促進血管新生，從而延長溶栓時間窗至 6 h[4]；課題組研究[5-6]還證實了針刺聯合溶栓治療AIS疾病動物模型，同對照組相比，可有效抑制半胱天冬氨酸水解酶（Caspases）依賴性和非Caspases依賴性凋亡信號通路下的多聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）、凋亡誘導因子（AIF）、核酸內切酶G（Endo-G）蛋白及基因的表達，將溶栓時間窗延長至6 h；課題組既往的研究[7-9]還證實，針刺可以負向調節細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）信號通路，使血腦屏障（BBB）保護性跨膜蛋白（Claudin5）、胞漿黏附蛋白（ZO-1）及細胞骨架蛋白（MAP-2）的上調，并抑制下游炎性因子基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）及核轉錄因子-κB（NF-κB）p65的表達，從而發揮延長溶栓時間窗的作用，并可以通過抑制BBB的破壞，從而減輕腦水腫程度及溶栓后腦內出血性轉化等并發癥，提高溶栓效果。張黎雪等[10]在對102例發病6 h內的AIS患者溶栓后給予針刺治療，與高壓氧組比較，針刺干預組能夠有效改善降低全血低切黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數、紅細胞比容等血液流變學的臨床指標，同時能通過降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）來減輕AIS后炎癥反應；還能抑制丙二醛（MDA），促進超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（TAC）表達來減輕AIS后氧化應激反應。張琦等[11]在研究了100例符合溶栓指征的AIS患者發現，溶栓后給予針刺治療，不僅能夠有效改善AIS患者的脂質過氧化水平，還能夠提升腦血管儲備功能（CVR）、減低脈動指數（PI）以此改善患者腦部血流狀態進一步恢復腦內血液供應，腦功能恢復。

1.2 AIS溶栓時間窗外且在急性期內的針刺 大量臨床研究證實針刺對中風病的各個病程階段治療均有療效，目前科研工作者及臨床醫生對時間窗外針刺介入治療AIS的急性期干預時機做出了許多具體的探索。周虹等[12]研究了104例AIS患者發現，與對照組相比，觀察組在AIS患者生命體征平穩后即時給予針刺人中穴及十宣穴，美國國立衛生院腦卒中量表（NIHSS）評分、中國腦卒中臨床神經功能缺損程度量表（NDS）評分、格拉斯昏迷量表（CGS）評分、MMP-9水平、同型半胱氨酸（Hcy）水平均低于對照組，表明針刺可有效減輕神經功能損傷、緩解昏迷程度。閆政謀等[13]在AIS患者生命體征平穩后即時給予針刺治療，與對照組相比，可以有效提高Barthel指數（BI）評分和降低NIHSS評分，有效改善患者神經功能的缺損程度，提高患者的生活能力。王會改等[14]對AIS患者在生命體征穩定時即開始針刺治療，1個月后，評定其BI指數評分及腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分（1995），其結果顯示針刺組與對照組比較均具有顯著性差異，且超早期針刺（起病6 h內針刺）組差異更顯著，進一步證明針刺干預治療AIS效果顯著，且針刺治療宜于超早期進行。還有研究[15]表明早期卒中（12～24 h）采用針刺治療，可促進VEGF的表達，利于顱內側支循環的建立，并有助于大腦缺血半暗帶區恢復血氧或營養供應。林秀瑤等[16]用經顱多普勒超聲（TCD）觀察到對AIS發病24 h內的患者進行針刺治療，能顯著改善大腦中動脈（MCA）血流狀況，可以顯著提高收縮期峰速（Vs）、舒張期峰速（Vd），并降低搏動指數（PI）及阻力指數（RI），對MCA血流的改善具有即刻效應，隨著針刺治療時間的推移，對血流的改善還有累積效應。李瑞雨等[17]在一項納入了101例針刺干預治療AIS的多中心前瞻性隊列研究顯示，相對于晚暴露組（發病11～14 d開始介入針刺治療），早暴露組（發病1～3 d開始介入針刺治療）患者發病30、60 d Rankin（mRS）評級和Fugl-Meyer Assessment（FMA）運動功能分級均較治療前改善，且優于晚暴露組，二元logistic回歸分析針刺時機與患者發病30 d殘障狀態、肢體運動功能障礙程度以及發病60 d殘障狀態獨立相關，早暴露組發病30、60 d轉為非殘障狀態的可能性增加，肢體運動功能障礙轉為正常的可能性增加，針刺干預治療AIS時機是影響患者肢體功能障礙殘障狀態及肢體運動功能障礙程度的獨立因素，早介入針刺的療效優于晚介入針刺。上海中醫藥大學龍華醫院的一項回顧性隊列研究[18]顯示，在對AIS患者1年的隨訪期間，較早的針灸干預可能會對減緩運動功能障礙和抑制炎癥產生更好的長期效果，在2 d之內進行針刺可能是90 d早期康復的最佳治療時間。一項隨機臨床試驗也證實，與常規組比較，72 h內針刺干預似乎能提前2周改善并促進 AIS神經功能恢復[19]。夏俊等[20]的研究也表明，早期針刺治療可以提高AIS患者腦源性神經營養因子（BDNF）、神經生長因子（NGF）的表達水平，減輕神經功能損傷并促進肢體功能恢復，且入院后3 d的針刺療效優于入院后10 d的療效。

針刺干預AIS的相關研究是為針刺治療AIS找準切入點和介入時機進行的有益探索，盡管各項研究對針刺參與治療AIS的時間點以及評價標準不一而論，但綜合目前國內外的指南及相關研究來看，AIS早期針刺干預是提高療效的關鍵，療效與針刺干預時間點呈正相關[21]；在患者生命體征穩定時盡早進行針刺干預可提高治愈率，降低病死率，共識亦推薦早期針刺。越早開展針刺對于醫患雙方越能更早獲益：患者方面，針刺對AIS早期急診救治可以改善顱內缺血腦組織血液循環、挽救缺血半暗帶的神經細胞、減輕患者神經功能缺損程度、提高日常自主生活能力；在醫療方面，可以有效減緩AIS患者的病理損害過程、提高醫學救治質量并縮短醫學救治過程和時間。針刺在腦卒中的恢復期應用已是不爭的事實，但在急性期，對于失去溶栓時間窗的患者抑或是在溶栓時間窗內不適合溶栓的患者，可擇時、擇機、擇人、擇病情應用到院前或者院內救治，以期能夠用中醫治療手段來推動AIS的多學科協作治療水平。

2 針刺參與治療AIS的機制

整體觀念是中醫學理論體系的兩個基本特點之一，2003年神經科學領域中神經血管單元（NVU）這一概念的提出飽含了深深的整體觀，而針刺對AIS的治療作用也展現在了對NVU生理病理的調節上；NVU是大腦內一完整的解剖結構和功能單位，主要由BBB、星形膠質細胞（AS）、神經元及維持腦組織內環境的細胞外基質組成；NVU強調在腦卒中生理病理和靶點治療的整體性，不再單純和孤立地看待某一細胞和分子蛋白作為靶點，而是把以神經元為核心的相關構成顱內微環境的細胞及其他功能單位作為一體研究，為針刺等中醫方法研究神經元損傷和腦保護機制及尋找臨床治療的新靶標提供新思路。

2.1 針刺對BBB的作用 臨床上，腦水腫、高顱壓以及出血性轉化是重癥AIS常見的并發癥[22]，是造成死亡的重要原因，導致這種疾病轉歸的原因之一就是BBB的完成性遭到破壞[23]，針刺可對BBB的完整性進行調節，其調節作用具體可展現在促進血管內皮細胞的再生與降低BBB緊密連接（TJs）的破壞上；跨膜蛋白occludin、胞質附著蛋白（ZO-1）是TJs最重要的大蛋白，occludin與ZO-1的在顱內的表達與分布和BBB的結構完整性密切相關[24]；研究[25]發現，針刺可以分別從基因和蛋白的水平上調occludin和ZO-1在缺血側腦組織的表達，改善BBB的通透性來發揮對AIS的腦保護作用。VEGF是腦內最重要的促血管生長因子之一，能夠促進血管內皮發生、增強血管通透性和加速新生血管形成，VEGF與腦缺血灶周圍新生血管的數量密切相關，其表達可促進側支循環的建立和增加，并可顯著改善缺血半暗帶的血供，保護缺血損傷區的神經元和內皮細胞[26]。針刺能促進缺血區VEGF及VEGF mRNA的表達，促進血管內皮細胞的再生，增強腦微血管功能恢復，李廣大等發現針刺內關、水溝、三陰交、百會等穴位可以上調β-連環蛋白（β-catenin）、下調支架蛋白（Axin2）及mRNA，從而激活Wnt/β-catenin信號通路，促進VEGF的表達，從而改善BBB的穩定性[27]。

2.2 針刺對AS的作用 AS是中樞神經系統主要的膠質細胞，AIS發生后，通過針刺調節AS的活性能夠抑制大腦缺血區神經興奮性毒性、促進神經功能重建等方式對大腦發揮保護性作用[28]。興奮性毒性損傷是腦血后神經元死亡關鍵因素，戴敏[29]研究顯示，針刺內關穴不僅可以上調腦組織中膜轉運體EAAT2的表達促進AS對細胞外谷氨酸（Glu）攝取，還能使谷氨酰胺合成酶（GS）轉變成谷氨酰胺以減低Glu濃度，從而抑制興奮性毒性損傷發揮腦保護作用。膠質纖維酸性蛋白（GFAP）是成熟AS的特異性蛋白[30]，GFAP特異性表達于AS，其表達量的變化與AS激活呈正相關，且其可作為AS活化的標志[31]，針刺可以上調大腦中動脈缺血再灌注大鼠腦內GFAP的表達，促進AS活化，調節AS的活性及功能，為神經元重塑和神經功能恢復提供有利的外周生存環境[32]。

2.3 針刺對神經元重塑的作用 時間窗內盡快恢復腦灌注挽救神經元是AIS救治的核心，近年來研究發現針刺可以通過間接或直接途徑對神經重塑施加影響。針刺能夠使AS激活并抑制AS過度活化[33]，活化的AS釋放多種神經營養因子（NTFs），包括BDNF、NGF、膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）等，并與相關神經營養因子受體結合參與神經元的再生[34]。VEGF是腦內重要的血管神經素，不僅調節腦內微血管新生，還能正性調節神經元的新生作用。韓國研究者Lee等[35]的一項臨床研究發現針刺內關等穴可以上調VEGF表達，VEGF的上調表達和腦內微血管增生后，使內皮細胞釋放BDNF，促進神經元存活[26]；師帥等[36]研究在頭部腧穴針刺，可上調腦內堿性成纖維生長因子（bFGF）與BDNF的含量，抑制神經元受損，促進損傷神經元再生與分化，逆轉和減緩腦缺血的病理狀態；生長相關蛋白-43（GAP-43）可以促進神經細胞生長、軸突再生突觸重構，研究[37]顯示針刺可以上調GAP-43的表達促進神經功能恢復。

此外，針刺分別通過對BBB、膠質細胞、神經元的保護性作用，從協同和整體上減緩AIS的病理損害從而達到促進患者腦功能恢復的醫學目的。既往針刺治療急性缺血性卒中多圍繞在抗自由基損傷、減輕炎癥免疫細胞反應、抑制神經元凋亡等幾個病理過程的深度上；針刺治療AIS的研究延展到NVU，為探索針刺治療AIS的機制提供了一種生理病理相互聯系的寬度和整體范圍的廣度。

3 總結與展望

我國施行中西醫并重的醫療方針，2021年6月，國家衛健委、國家中醫藥管理局、中央軍委保障部衛生局聯合發布了《關于進一步加強綜合醫院中醫藥工作推動中西醫協同發展的意見》，其中第三條指出：要創新中西結合協作醫療模式，將中醫納入多學科會診體系，醫院組建多學科診療團隊（MDT），臨床科室收治急危重癥時鼓勵中醫類別醫師加入共同研究中西結合診療方案。AIS是腦病學科領域的急癥，素有“時間就是大腦”之說，AIS的醫學救治過程迫切需要廣泛的多學科協作來集約治療時間，有益于節約AIS治療時間的干預方法和治療手段都該應被考慮納入MDT的救治體系；而針刺作為中醫學急診救治手段，其在干預治療AIS急性期方面的基礎研究和臨床醫療實踐也越來越多，當前的研究表明針刺的治療作用涵蓋了AIS的主要病理過程[38-39]，針刺參與到治療AIS當中也是該疾病全醫學救治過程的內在需求，也是整合醫學的必然趨勢。

自古就有“急則用針、緩則用藥”和“一針二灸三服藥”之論，針刺歷來就是中醫急診救治的重要手段；此外，針刺對AIS的干預治療既可以辨證又可以辨病，適宜參與到MDT的模式下的院前救治與院內治療，龍亞秋等[40]把針刺納入構建AIS綠色通道的研究當中，這種把針刺作為一種前置干預手段，就是針刺在AIS等急癥領域的嶄新的嘗試；中醫是一座偉大的寶庫，有鑒于此，如何挖掘偉大的中醫寶庫，使得更多中醫方法能夠規范化地服務于患者、服務于臨床、服務于祖國醫療衛生事業，特別是針刺干預治療AIS，對于擴展和推動中醫及中西結合治療急性缺血性腦血管疾病，有著十分積極的意義。