載脂蛋白E等位基因在腦出血中的研究進展

張琳翊 王麗琨 伍國鋒

(貴州醫科大學 1臨床醫學院，貴州 貴陽 550004；2附屬醫院急診神經科)

2006～2014年，美國共有390萬例腦卒中患者,腦卒中次數較前增加了25%，其中腦出血(ICH)是最嚴重的腦卒中形式,ICH的30 d死亡率為28.5%，90 d死亡率為42.6%〔1～4〕。研究表明血清總膽固醇(TC)及其組分與 ICH呈負相關〔5〕，即血清TC及其組分越低則ICH的發病率則越高。同樣有研究表明載脂蛋白E等位基因可以降低血清TC和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平〔6〕，載脂蛋白E等位基因可能是通過降低TC和LDL-C使 ICH的發生率增加，也可能是通過加重腦淀粉樣血管病(CAA)進而增加ICH的發生風險。現就載脂蛋白E等位基因與ICH關系的相關研究進行綜述。

1 載脂蛋白E等位基因與ICH相關

1.1不同載脂蛋白E等位基因對ICH的影響不同 ICH是最具破壞性的腦卒中形式，每年在美國影響多達8萬人，研究發現其發病率可能與載脂蛋白E等位基因多態性有關〔7，8〕。載脂蛋白E是一種重要的脂蛋白，由299個氨基酸組成的34 kD蛋白，其功能是在周圍器官或大腦細胞之間傳遞脂質，位置112和158的單點氨基酸變化導致了載脂蛋白E等位基因的多態性，現將載脂蛋白E等位基因分為3種主要亞型，以ε2、ε3和ε4 表示〔9，10〕。有研究使用Meta分析對1 642例ICH患者和5 545名正常人的載脂蛋白E等位基因比較后發現ε2和ε4都是ICH的危險因素，沒有明確的證據表明ε3對ICH的發生有影響〔8〕。而ε2和ε4是通過不同的機制分別對不同部位的ICH產生不同的影響。將ICH根據腦內血管破裂的位置不同分為腦葉性ICH和非腦葉性ICH。ε2會增加腦葉性ICH患者的死亡率及不良預后的發生率，這可能是因為ε2與體積較大的ICH有關，每增加一個ε2將會增加5.3 ml的血腫量；研究通過對363例平均年齡(69.1±10.8)歲的非腦葉性ICH患者的復發進行前瞻性隨訪，在登記確定載脂蛋白E等位基因時發現每增加一個ε4就會顯著增加非腦葉性ICH復發的風險，同樣有研究發現在控制年齡、性別、種族及心血管風險因素后，ε4可增加非腦葉性ICH患者的復發率〔11～13〕。載脂蛋白E等位基因還可能是導致高血壓ICH復發的原因之一,ε2和ε4與健康對照組相比，都與高血壓ICH復發顯著相關〔14〕。

目前研究表明ε2與血腫大小有關，所以對ε2的ICH患者可能需要更加頻繁的監測血腫大小并進行及時干預治療；而ε4則是與復發密切相關，故對ε4的ICH患者則需側重于出院后復發的監測與評估；對于高血壓ICH患者而言，攜帶ε2或ε4的復發風險都很高，所以都需要定期密切隨訪。

1.2載脂蛋白E等位基因通過影響血脂水平間接影響ICH的發病率 載脂蛋白E是脂質代謝的關鍵分子，主要在肝臟合成，與富含三酰甘油(TG)的脂蛋白結合，調節血液循環中酶解脂質后殘余物的清除，它在巨噬細胞中合成高密度脂蛋白(HDL-C)，從而逆轉膽固醇向肝臟的運輸〔15，16〕。載脂蛋白E等位基因多態性似乎與人群中血脂水平的差異有關。大約14%的血漿膽固醇水平的變化歸因于載脂蛋白E等位基因的多態性〔17，18〕。對109例血脂異常者和107名血脂正常者的載脂蛋白E等位基因頻率進行分析后發現ε2與降低TC和LDL-C水平有關〔6〕。測定ICH前6個月內血清TC和LDL-C水平明顯下降的情況同樣見于ε4 的ICH患者〔19〕。載脂蛋白E等位基因對ICH的影響可能因為它對脂類代謝的影響。研究表明高膽固醇血癥與ICH之間存在保護關系，血清TC水平低可能與ICH風險增加有關〔20，21〕。降低血清中LDL-C水平及升高血清中HDL-C水平與ICH復發風險的增高有關〔13〕。LDL-C水平越低則ICH患者住院死亡率越高〔22〕。即ε2和ε4都可以降低血清膽固醇和LDL-C，使ICH失去保護因素，增加ICH及其復發的風險同時增加ICH患者的住院死亡率。 載脂蛋白E等位基因在血脂方面可能起保護作用，但因其降低了血清膽固醇水平和血清LDL-C水平則使ICH失去了保護，增加了ICH及其復發的風險，在ICH方面可能起致病作用，所以載脂蛋白E等位基因對人體可能起保護作用，也可能起致病作用〔6〕。

1.3載脂蛋白E等位基因對不同種族腦葉性ICH的影響不同 不同種族間ICH的發病率存在差異。將各種族人群劃分為白人、黑人及西班牙裔，分別研究后發現載脂蛋白E等位基因是白人腦葉性ICH的危險因素，在黑人和西班牙裔中，載脂蛋白E等位基因對腦葉性ICH的影響似乎要小得多〔23〕。不同的載脂蛋白E等位基因對白人、黑人及西班牙裔腦葉性ICH的影響也存在差異。將年齡集中在66～76歲的ICH患者分為白人、黑人和西班牙裔人。在白人的參與者中,ε2和ε4與腦葉性ICH的發病風險有關，ε3則無明顯關聯性，然而在西班牙裔人和黑人參與者中無論是ε2、ε3還是ε4都沒有發現與腦葉性ICH的發病風險有關〔24〕。

當將各種族人群劃分為歐洲人和亞洲人時，分別統計其腦葉性ICH的發病率后發現歐洲人的腦葉性ICH占所有ICH的15.4%，亞洲人的為3.4%，歐洲人的比例明顯高于亞洲人〔25〕。這種差異也可能是因為載脂蛋白E等位基因。研究發現載脂蛋白E等位基因可能增加歐洲人腦葉性ICH的發病率，但對亞洲人腦葉性ICH的發病率影響較歐洲人而言不明顯〔8〕。不過也有研究對99例發生腦葉性ICH的患者進行3.9年的隨訪后發現亞洲人的腦葉性ICH發病風險較歐洲人高，且與載脂蛋白E等位基因多態性有關。在亞洲患者中ε2或ε4的腦葉性ICH發病風險為2.11%，歐洲患者中ε2或ε4的腦葉性ICH發病風險為1.48%，且在亞洲腦葉性ICH患者中ε4的頻率較ε2明顯增高〔26，27〕。ε2或ε4對于無論是新發生的ICH，還是復發性ICH、皮質性ICH和深部ICH的風險都有所增加，而且亞洲人的大部分發病風險預估都高于歐洲人〔28〕。以上2個研究所得的結果存在矛盾，所以載脂蛋白E等位基因對不同種族腦葉性ICH的影響還需要更多的研究才能得出結論。載脂蛋白E等位基因對于不同種族腦葉性ICH影響的差異是否與其生活環境及生活習慣有關，目前尚無相關研究。

1.4載脂蛋白E等位基因與CAA的關系 CAA是由于淀粉樣蛋白在皮質和軟腦膜動脈、小動脈、毛細血管內沉積。在極少數情況下，還可在大腦的小靜脈內沉積為病理特征的一種疾病〔29〕。自發性非創傷性ICH多由高血壓動脈病變或CAA等小血管病變引起,即CAA增加了ICH的風險〔30，31〕。研究發現載脂蛋白E等位基因多態性對顳動脈的淀粉樣蛋白堆積有影響，通過對 25例ICH患者研究發現其中10例有ε2；7例在顳動脈標本上有淀粉樣蛋白堆積 ；8例受試者有ε3，其中只有2例顳動脈標本有淀粉樣蛋白堆積；雖然只有7例有ε4， 但是7例在顳動脈標本上都有淀粉樣蛋白積累〔32〕。研究還發現CAA的發病率與載脂蛋白E等位基因多態性有著密不可分的關聯。27.5%的ε3受試者有中度到重度的腦膜或CAA，ε2、ε4的比率分別是37.0%和55.2%，都比ε3高 ，即ε2和ε4較ε3而言CAA的發病率更高〔33〕。雖然ε2和ε4都與CAA有關〔15〕，但是它們對CAA影響的機制是不同的，ε2是導致伴有血管病變的CAA出現血管破裂，而ε4則是通過促進血管淀粉樣蛋白沉積〔34〕，所以攜帶ε2的CAA患者比無該等位基因的患者更容易出現ICH〔26〕。

CAA是老年性ICH的主要原因。通過分析371 個平均年齡(84.9±8.4)歲淀粉樣蛋白沉積在腦實質區和腦膜區(額部、頂葉、顳部和枕部新皮層)的CAA患者來檢測載脂蛋白E等位基因多態性與CAA的相關性后發現幾乎所有含ε4/4的CAA嚴重程度評分是最高的，同時還發現發生在枕部的CAA嚴重程度評分也是最高的〔34，35〕。枕葉CAA嚴重程度評分高可能是因為在CAA患者中微出血多集中于枕葉。為了研究微出血的空間分布是否受載脂蛋白E等位基因的影響，Loehrer等〔36〕研究了 292例微出血患者后發現ε2 和ε4出現微出血的可能性比ε3大，且ε2和ε4比ε3更可能發生枕葉微出血。

同時與CAA相關的ICH和與CAA無關的ICH相比，前者每年的ICH復發風險更高，復發性ICH是CAA的標志。因為ε2和ε4似乎與CAA的嚴重程度有關，所以載脂蛋白E等位基因多態性可能與ICH的復發顯著相關。基于此推論對71例平均年齡(75.4±8.4)歲的ICH患者進行平均(23.9±14.8)個月的隨訪觀察后發現其中19例出現復發性ICH，對這19例復發性ICH患者的載脂蛋白E等位基因分析后發現ε2和ε4的2年復發率為28%，而ε3的患者復發率僅為10%，8例患者出現早期復發，其中4例為罕見的ε2/ε4〔37，38〕。可見載脂蛋白E等位基因多態性對ICH的復發率確實存在影響，ε2和ε4的復發率明顯高于ε3。

綜上，CAA與ICH的發病密切相關〔39〕。載脂蛋白E等位基因對CAA的發病率有影響，所以載脂蛋白E等位基因可能通過其對CAA的影響進而導致ICH的發病率增加，尤其是ε2。且ε2和ε4比ε3更可能出現枕葉微出血和顳動脈上淀粉樣蛋白沉積。同樣有研究發現ε2和ε4通過增加CAA的嚴重程度進而增加ICH的復發風險〔37,38〕。

1.5載脂蛋白E等位基因多態性對CAA相關炎癥的影響 CAA相關炎癥(CAA-RI)是一種罕見的CAA變異，以急性或亞急性腦病為特征，先前的研究已經發現,ε4在CAA-RI中占絕對優勢，可能是ε4與小血管疾病有關。但是在CAA-RI 中ε2的作用在很大程度上是未知的,部分原因可能是因為ε2本身就是罕見的一般人群等位基因，因為ε2促進β淀粉樣蛋白在大腦血管積累和纖維素樣壞死，所以ε2 可能與ε4 一樣也是CAA-RI的誘發因素〔40～42〕。

1.6載脂蛋白E等位基因對ICH患者血腫擴大的影響 ICH患者血腫擴大與預后不良有關。斑點征常作為早期血腫擴大的影像學預測因子，提示有活動性微血管出血，其對血腫擴大具有較高的預測精度，預測的敏感性為62.16%，特異性為87.07%〔43～45〕。載脂蛋白E等位基因多態性與斑點征的發生有關。研究發現ε2與ICH斑點征的出現顯著相關，但ε3、ε4與ICH斑點征的出現無關，即在ICH的患者中,那些擁有ε2的患者更有可能出現斑點征〔46〕。ε2對血腫擴大的影響還與ICH的位置有關，ε2使腦葉性ICH的血腫擴大風險增加，但是ε2對于深部ICH的血腫擴大無明顯影響，而ε4無論是對腦葉性ICH還是深部ICH的血腫擴大都不起作用。這種區別可能是因為ε2會引起血管淀粉樣蛋白沉積和血管脆弱，而ε4無此作用〔47〕。

由此可以得出以下結論：①載脂蛋白E等位基因與ICH密切相關，多項研究表明其中ε2和ε4是ICH的風險因素。其可能是通過降低TC水平和LDL-C水平進而增加ICH風險；也可能是通過加重CAA的嚴重程度進而增加ICH的發病率及復發率。②ε2更容易導致ICH患者的血腫擴大，故攜帶該等位基因的ICH患者預后較差。③載脂蛋白E等位基因對ICH發病率的影響在人種之間是有差異的，其對歐洲人ICH的發病率影響較亞洲人大。

綜上，ICH仍是目前死亡率較高的疾病，對于它的研究我們應該重視。目前研究發現載脂蛋白E等位基因可能通過影響脂質水平、CAA的嚴重程度等進而影響ICH的發病率，其中ε2和ε4增加了ICH的風險在多項研究中得以證實。載脂蛋白E等位基因對ICH的血腫擴大和ICH的復發率均有影響，但是載脂蛋白E等位基因對于ICH影響的具體機制尚未明確，這些問題的解決還需進一步研究。