老年輕度認(rèn)知障礙康復(fù)治療研究進(jìn)展

王甜甜 封蔚彬 周桂娟 鄧程遠(yuǎn)，3 孫光華 廖瑛

(1南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，湖南 衡陽 421001；2常德市第一人民醫(yī)院；3湖南中醫(yī)藥高等專科學(xué)校)

輕度認(rèn)知障礙(MCI)是正常老齡化和癡呆之間的過渡狀態(tài)〔1〕，表現(xiàn)為記憶力或其他認(rèn)知功能存在進(jìn)行性減退，但尚未達(dá)到癡呆癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。阿爾茨海默病未癡呆前、腦外傷、腦卒中、腦炎、甲狀腺功能低下、酒精中毒、營養(yǎng)缺乏等均可存在MCI。隨著人口老齡化的進(jìn)展，全球癡呆患者的絕對人數(shù)顯著增加〔3〕。近年來，統(tǒng)計顯示，中國老年人癡呆的患病率2.7%～7.3%〔4〕，目前仍有進(jìn)一步攀升趨勢。認(rèn)知功能障礙的進(jìn)一步惡化將嚴(yán)重影響老年人的日常活動。與沒有認(rèn)知障礙的老年人相比，癡呆患者和MCI患者的醫(yī)療費用要高得多，甚至在其確診之前也是如此〔5〕。

目前MCI的治療包括藥物治療與非藥物治療，有研究認(rèn)為藥物治療對輕到中度癡呆患者的認(rèn)知功能僅有微小、短暫的改善〔6〕。認(rèn)知障礙患者的治療、管理及其預(yù)防需要長期護(hù)理，而不是僅僅短期的強(qiáng)化治療，因此，治療的可行性、經(jīng)濟(jì)成本、安全性及有效性都很重要。而非藥物治療方法比藥物治療具有副作用小、治療效果更好的優(yōu)點。康復(fù)治療作為非藥物治療的主要方法，療效確切包括運動療法、中醫(yī)傳統(tǒng)康復(fù)治療、認(rèn)知障礙康復(fù)訓(xùn)練、物理因子治療等。本文將對MCI的康復(fù)治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 運動療法

運動療法指通過徒手、器械或患者自身力量，結(jié)合某些運動方式(被動運動等)，使患者局部或全身的運動功能、感覺功能恢復(fù)的訓(xùn)練方法。適當(dāng)增加體育鍛煉有益于大腦健康，高水平的體育鍛煉可使認(rèn)知功能損害的風(fēng)險降低42%，使阿爾茨海默病風(fēng)險降低50%，其他原因?qū)е碌陌V呆風(fēng)險降低37%〔7〕。阿爾茨海默病患者常伴隨肌肉流失〔8〕，這凸顯了認(rèn)知障礙高危個體或已確診阿爾茨海默病患者定期力量訓(xùn)練的重要性，且在評估認(rèn)知障礙風(fēng)險中肌無力被認(rèn)為是有意義的指標(biāo)。這提示肌肉和認(rèn)知功能之間存在緊密聯(lián)系，可根據(jù)肌肉力量制定認(rèn)知康復(fù)的個體化治療措施。

對于肢體活動無明顯障礙的MCI患者而言，有氧運動是較好的選擇。隨機(jī)對照試驗表明，中等強(qiáng)度有氧運動能改善中國老年MCI患者認(rèn)知功能，緩解抑郁情緒及改善睡眠質(zhì)量〔9〕。有氧運動中舞蹈在老年人群中更容易得到推廣，研究提示舞蹈能通過改變腦容量和結(jié)構(gòu)、大腦功能及神經(jīng)營養(yǎng)因子水平來改善認(rèn)知障礙〔10,11〕。但應(yīng)注意運動強(qiáng)度需適中，研究表明〔12〕認(rèn)知能力在短時中度運動后有所改善，但在長時間和(或)大強(qiáng)度運動后則無明顯改善。研究表明騎行自行車或電動自行車在增加體力活動量的同時增加人體與戶外環(huán)境的接觸，從個體及環(huán)境雙方面來改善認(rèn)知，潛在地提供更大的好處，這提示鍛煉和環(huán)境刺激本身都能改善老年人的認(rèn)知功能〔13〕。

有氧運動能增加海馬體積，增強(qiáng)海馬與扣帶回的聯(lián)系，同時增加對顳葉、額葉、枕葉的激活、修復(fù)及形成神經(jīng)回路〔14,15〕，且有助于減輕腦脊液中β-淀粉樣蛋白(Aβ)1～42的含量對癡呆癥認(rèn)知的不利影響〔16〕。研究人員發(fā)現(xiàn)一種肌肉分泌因子——組織蛋白酶(CTS)B蛋白是運動有益于機(jī)體認(rèn)知和神經(jīng)的關(guān)鍵。CTSB的水平變化與海馬依賴的記憶功能相關(guān)。通過依賴于多功能蛋白P11的機(jī)制，應(yīng)用重組的CTSB可增強(qiáng)成年海馬前體細(xì)胞的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和微管相關(guān)蛋白(DCX)的表達(dá)。在獼猴和人類中，踏車運動可提高血漿中CTSB的水平，這表明CTSB水平升高是運動改善認(rèn)知功能的原因〔17〕。在缺血再灌注大鼠認(rèn)知障礙模型中，運動療法通過促進(jìn)腦血管生成、改善神經(jīng)的形成和突觸連接的重塑，從而減輕髓鞘和微血管的損傷來改善認(rèn)知功能〔18,19〕。總之，運動療法具有執(zhí)行場地簡單、學(xué)習(xí)簡單等優(yōu)點，是大眾容易接受并堅持的療法之一。

2 針 灸

中醫(yī)傳統(tǒng)療法可通過整體調(diào)節(jié)來達(dá)到治療疾病的目的。其中用于治療認(rèn)知障礙的主要為針灸、中草藥、中醫(yī)推拿等。相比于西藥治療組，電針治療組MCI患者簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分得到了更好地改善〔20〕。與尼莫地平治療比較，針灸對遺忘型MCI有益，并且聯(lián)合治療具有更好的療效〔21〕。針刺特定穴位如太沖，合谷和太溪可以激活MCI患者的某些認(rèn)知相關(guān)區(qū)域〔22,23〕。并且，不同的針刺深度和穴位可能會產(chǎn)生不同的效果〔24,25〕。耳針治療既往被認(rèn)為能改善癡呆或血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知障礙，但一項定量研究涉及677例參與者的meta分析表明，耳針對MCI無顯著改善作用〔26〕。電針是一種安全的治療方式，無明顯不良反應(yīng)，且老年人群偏愛中醫(yī)傳統(tǒng)治療，接受度及信任度更高。

電針能有效地治療各種疾病，其機(jī)制可能為電針可調(diào)控炎癥、壓力、激活海馬體的抗氧化劑和特異性酶等影響認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)。針刺療法聯(lián)合或不聯(lián)合電刺激均可改善大鼠模型的認(rèn)知障礙，增強(qiáng)自發(fā)性低頻腦活動，主要體現(xiàn)在空間學(xué)習(xí)及記憶能力，其機(jī)制可能為潛在改善Aβ集聚所致的線粒體功能障礙、重新激活認(rèn)知相關(guān)的大腦區(qū)域(如海馬回縮皮質(zhì)，扣帶回，前肢皮質(zhì)，感覺皮層)、上調(diào)N-乙酰天冬氨酸，谷氨酸和肌醇的代謝增加海馬中存活的神經(jīng)元、抑制海馬氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥等〔27～30〕。電針降低海馬炎性細(xì)胞因子，延長錐體細(xì)胞壞死期，降低血管癡呆時乙酰膽堿酯酶的活性〔31〕。電針治療通過上調(diào)自噬通路，下調(diào)Notch信號通路，增加調(diào)節(jié)能量傳感器的腺苷磷酸激活激酶，從而改善認(rèn)知功能〔32〕。

3 計算機(jī)化認(rèn)知訓(xùn)練

傳統(tǒng)認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練療效明確，為認(rèn)知障礙患者最主要的康復(fù)治療方式之一，康復(fù)治療師通過專業(yè)認(rèn)知評估后，針對性地對患者注意力、定向力、視覺空間結(jié)構(gòu)能力、記憶力、計算能力、思維能力、執(zhí)行功能與解決問題的能力、語言與交流能力等進(jìn)行訓(xùn)練。隨著科技高速發(fā)展，近年來計算機(jī)化認(rèn)知訓(xùn)練(CCT)系統(tǒng)，包含迷宮、幾何和數(shù)學(xué)挑戰(zhàn)、文字游戲、電子游戲等，比傳統(tǒng)認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練更加完善，能有效鍛煉到各個領(lǐng)域。CCT可根據(jù)個人喜好定制最佳方式，根據(jù)自身特點和個體動態(tài)調(diào)節(jié)靈活變動，且便于評估，能有效鍛煉與日常生活中的認(rèn)知和運動相關(guān)的能力。虛擬現(xiàn)實還可利用激勵技術(shù)(如獎勵反饋)來增強(qiáng)參與度，這使得參與者能夠產(chǎn)生一種競爭精神，從而提高康復(fù)效率，目前被視為非藥物認(rèn)知干預(yù)的首選和最有效的工具。目前計算機(jī)設(shè)備主要包括計算機(jī)康復(fù)系統(tǒng)、電子游戲、移動設(shè)備、非沉浸式游戲、虛擬現(xiàn)實等。非沉浸式電子游戲?qū)τ谳p微或嚴(yán)重認(rèn)知障礙的老年人均有改善認(rèn)知功能的潛力〔33〕。研究表明CCT能改善患者整體認(rèn)知功能、注意力、執(zhí)行能力、記憶力等，同時也可改善部分非認(rèn)知障礙，如焦慮、抑郁和日常生活能力低下等，但也有部分研究表明其療效欠佳，可能與訓(xùn)練時間、患者的設(shè)備操作熟練程度、認(rèn)知下降水平不同有關(guān)〔34〕。計算機(jī)利用多感官反饋和全息3D視覺創(chuàng)造更多的互動和混合現(xiàn)實環(huán)境，將基于信息和通信技術(shù)的CCT與其他類型的神經(jīng)技術(shù)工具或干預(yù)相結(jié)合，是提高治療有效性的有效策略，如計算機(jī)技術(shù)聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練、運動訓(xùn)練或其他干預(yù)措施能達(dá)到更好的康復(fù)療效。結(jié)合有氧運動和認(rèn)知訓(xùn)練的虛擬現(xiàn)實治療能夠提高M(jìn)CI患者M(jìn)MSE中的視覺和空間測試部分評分、記憶力、語言流暢性〔35〕。雖然CCT對老年人群是一種有前景的無創(chuàng)性神經(jīng)認(rèn)知干預(yù)方式，但其有效性可能會隨著年齡的增長而略有下降，這可能與老年人群最高平均認(rèn)知水平本身偏低有關(guān)〔36〕。

隨著年齡的增長，通過適當(dāng)?shù)沫h(huán)境、思想和情感刺激，大腦的功能會變得更好，這一能力被稱為“神經(jīng)可塑性”〔37〕。與體育鍛煉提高身體功能一樣，認(rèn)知訓(xùn)練(或腦訓(xùn)練)也可促進(jìn)大腦的神經(jīng)性改變，從而提高認(rèn)知能力。神經(jīng)可塑性的基本原理是基于突觸可塑性的概念，突觸的重建及減少取決于相對應(yīng)活動的使用方式及頻率，認(rèn)知訓(xùn)練重建、移除、加強(qiáng)大腦內(nèi)部各突觸環(huán)路的聯(lián)系〔38〕。CCT在海馬額回之間增加了靜息態(tài)功能連接，而靜息態(tài)功能連通性的增加與大腦信息存儲和處理速度相關(guān)〔39〕。文獻(xiàn)顯示〔40〕，在MCI患者的大腦結(jié)構(gòu)中，海馬與額下回或額中回之間的靜息態(tài)功能連接被減少。因此，目前的調(diào)查結(jié)果提示多域CCT可通過增強(qiáng)海馬功能網(wǎng)絡(luò)和防止記憶喪失，從而提高認(rèn)知能力。認(rèn)知訓(xùn)練能一定程度影響腦區(qū)體積、功能，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。

4 經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(TMS)

TMS是一種無痛、無創(chuàng)的綠色治療方法，磁信號可以無衰減地透過顱骨而刺激大腦神經(jīng)，調(diào)節(jié)腦皮層興奮性及功能。TMS可通過增強(qiáng)大腦皮層興奮性和突觸可塑性來改善認(rèn)知障礙〔41〕，并可以利用TMS對認(rèn)知障礙進(jìn)行評估。經(jīng)典的刺激部位包括左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)(DLPFC)、顳區(qū)、顳頂區(qū)或多個區(qū)域的組合〔42〕。TMS是區(qū)分不同形式的神經(jīng)退行性癡呆的有效工具，也可作為MCI鑒別診斷中的輔助手段〔43〕。TMS主要通過不同頻率的刺激達(dá)到治療目的，高頻(>5 Hz)主要是興奮作用，低頻(≤1 Hz)則是抑制作用。

MCI患者淡漠與阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)換率升高有關(guān)。一項雙盲、隨機(jī)對照交叉研究證實了重復(fù)TMS(rTMS)能有效改善MCI患者淡漠癥狀〔44〕，研究者將有淡漠的MCI受試者隨機(jī)分為rTMS治療組或假治療組(5 d/w)，持續(xù)干預(yù)2 w，并觀察4 w。然后將受試者交叉接受另一組的治療2 w，采用淡漠評定量表(AES-C)、改良迷你精神狀態(tài)評估量表和MMSE、執(zhí)行功能測試(連線測試：TMT-A和TMT-B)和臨床療效總評量表(CGI)進(jìn)行療效評定。干預(yù)2 w后rTMS組各項評定均有顯著改善。不同研究結(jié)果不一，除去各研究方法差異外，遺傳因素，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)多態(tài)性，可能影響腦刺激后認(rèn)知能力的改善〔45〕。

基礎(chǔ)研究〔46〕認(rèn)為rTMS能通過抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的記憶缺陷大鼠模型的前額葉皮層低頻γ震蕩波異常，來改善實驗大鼠Y-迷宮工作記憶任務(wù)行為。這表明rTMS在改善工作記憶方面具有潛在益處。rTMS通過興奮性突觸類似長時程增強(qiáng)(LTP)/長時程壓抑(LTD)的可塑性影響皮層興奮性，通過改變樹突狀抑制的強(qiáng)度、有效性和連接性誘導(dǎo)抑制性突觸結(jié)構(gòu)和功能可塑性〔47〕。較多研究已經(jīng)證實重復(fù)、長期TMS對神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病，能夠產(chǎn)生更強(qiáng)和持久的影響。但部分文獻(xiàn)表明TMS不能改善帕金森病的MCI〔48〕。大量文獻(xiàn)表明TMS對阿爾茨海默病的輕中度認(rèn)知障礙具有改善功能，尤其是記憶障礙，且由于其具備無明顯副作用的優(yōu)點，可作為MCI的臨床治療手段。但目前仍需更多臨床及基礎(chǔ)試驗進(jìn)一步驗證TMS對MCI的療效及機(jī)制。

5 經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)

tDCS是一種非侵入性的，利用恒定、低強(qiáng)度直流電(1～2 mA)調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活動的治療技術(shù)。tDCS可改變皮質(zhì)興奮性、影響大腦局部血流量、改變突觸性能。已被證實可改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常見癥狀，如情緒低落、疲勞、運動缺陷和認(rèn)知功能障礙等〔49〕。其刺激方式包括3種：陽極刺激、陰極刺激和偽刺激。陽極刺激通常能增強(qiáng)刺激部位神經(jīng)元的興奮性，陰極刺激則降低刺激部位神經(jīng)元的興奮性，偽刺激多是作為一種對照刺激。

tDCS能在短期治療時間內(nèi)改善癡呆癥患者的記憶，對MCI患者的記憶和語言能力也有輕微的積極作用。然而，tDCS聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練的治療方案比單用其中一種治療來說，并沒有體現(xiàn)優(yōu)勢〔50〕。經(jīng)tDCS治療后，使用劍橋認(rèn)知檢查(CAMCOG)量表評估療效，結(jié)果提示tDCS能改善老年MCI患者的記憶回憶能力、視覺陳述性記憶、語言流暢性和執(zhí)行功能〔51〕。tDCS在改善認(rèn)知加工速度和視覺學(xué)習(xí)能力的同時，對疲勞、情緒、睡眠、運動功能、日常生活能力也有很好的治療效果，這在認(rèn)知康復(fù)中起著積極作用〔49〕。

規(guī)律的和頻繁的tDCS增加了顱內(nèi)特定區(qū)域的代謝活動，特別是內(nèi)前額葉皮質(zhì)、楔前葉、顳中區(qū)和扣帶回前皮質(zhì)區(qū)〔52〕。tDCS具有較輕微的不良反應(yīng)，如瘙癢和刺痛感覺、電極應(yīng)用區(qū)發(fā)紅、頭皮灼傷、頭痛、頭暈和刺痛，但大多數(shù)人可耐受，可安全用于臨床。且目前存在遠(yuǎn)程遙控的家用型tDCS，這極大增加了便利性及患者的接受度，可推動家庭康復(fù)的發(fā)展。

6 經(jīng)顱光生物調(diào)節(jié)(TPBM)

TPBM是一種潛在的創(chuàng)新性非侵入性治療方法，用于改善大腦生物能量，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)和精神疾病中腦功能異常的治療及與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退和神經(jīng)退行性疾病的記憶增強(qiáng)治療。

MCI患者在家中使用可穿戴發(fā)光二極管(LED)裝置接受每日2次的多模式光生物調(diào)節(jié)(PBM)治療(經(jīng)顱和鼻腔內(nèi))。經(jīng)1個月治療后患者M(jìn)oCA評分、工作記憶問卷評分顯著改善〔53〕。TPBM可提高腦神經(jīng)代謝水平，改善大腦血流動力學(xué)和人類認(rèn)知能力〔54〕。研究表明〔55〕TPBM能改善18月齡大鼠的空間記憶能力，使用紅光或近紅外波長的光照射低氧/受損細(xì)胞，海馬區(qū)受損細(xì)胞線粒體產(chǎn)生的三磷酸腺苷(ATP)水平升高，同時改善線粒體功能、增加氧氣消耗效率，而產(chǎn)生ATP，進(jìn)一步改善細(xì)胞能量儲備，釋放一氧化氮(NO)，導(dǎo)致血管擴(kuò)張及改善大腦區(qū)域血流量〔56〕。采用810 nm，10 Hz脈沖，發(fā)光二極管器件結(jié)合經(jīng)顱和鼻內(nèi)PBM，對雙側(cè)前額葉、后扣帶回、角回、海馬的皮質(zhì)結(jié)節(jié)進(jìn)行治療。輕至中度認(rèn)知障礙患者持續(xù)12 w的積極治療，明顯改善了患者M(jìn)MSE評分及阿爾茨海默病評分量表的認(rèn)知次級量表評分，且無不良反應(yīng)〔57〕。研究表明〔58〕，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF，一種促進(jìn)血管生成的因子)在腦損傷中也能促進(jìn)神經(jīng)的形成(新神經(jīng)元或腦細(xì)胞的形成)，神經(jīng)的形成直接改善大腦的自我修復(fù)能力。動物研究表明〔59〕，心肌梗死和腦損傷后應(yīng)用近紅外激光治療，VEGF增加，血管生成增加。VEGF可能是作為增強(qiáng)腦修復(fù)的治療靶點。結(jié)合TPBM的抗炎、抗水腫和促血管生成特性〔60〕，這種治療方法也可能有效地治療急性腦卒中。TPBM增加會激活氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子〔如核子(NF)-κB〕〔60〕，NF-κB激活后，線粒體超氧化物歧化酶〔61〕、熱休克蛋白70〔62〕的表達(dá)上調(diào)，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。

TPBM是一種安全且具有低成本高效益的治療方式，且在家庭康復(fù)中具備非常大的潛力，可能是目前MCI的一種具有前景性的治療方法。

7 脊髓刺激器

脊髓刺激器是一個可以被置入皮下的電子裝置，通過它能控制脊神經(jīng)損傷時產(chǎn)生的疼痛。開啟刺激器時，患者往往會在疼痛區(qū)域內(nèi)感到某種弱電流通過而產(chǎn)生刺激感覺，這種感覺可以阻斷疼痛。頸脊髓刺激是治療頑固神經(jīng)性上肢疼痛的有效方法。有研究證實頸脊髓刺激可以增加腦血流量〔63〕。有研究提出頸椎脊髓刺激是一種可調(diào)控的顱外神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，通過增加腦血流量，以改善癡呆和神經(jīng)退行性疾病患者的認(rèn)知功能和預(yù)防認(rèn)知功能惡化〔64〕。因該治療為有創(chuàng)治療方式，患者接受度稍低，目前關(guān)于該治療改善認(rèn)知的臨床試驗及基礎(chǔ)研究較少，但這為探索新的認(rèn)知障礙治療方案提供思路。

綜上，MCI若沒有經(jīng)過有效治療，極易轉(zhuǎn)變成阿爾茨海默病等更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，因此尋找預(yù)防或延緩認(rèn)知功能減退的有效方法至關(guān)重要。健康宣教在疾病的預(yù)防和治療中始終具有非常重要的意義，為提高M(jìn)CI的治愈率應(yīng)從社區(qū)宣教及社區(qū)康復(fù)入手，制定合適的社區(qū)及家庭康復(fù)方案。認(rèn)知障礙康復(fù)治療無毒副作用、無創(chuàng)傷且療效明顯，可減少重度認(rèn)知障礙發(fā)病，提高患者生活質(zhì)量，減少護(hù)理人員的壓力，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)，MCI的康復(fù)治療研究具有非常大的社會價值與意義。同時各項康復(fù)治療的研究仍需進(jìn)行樣本量大、研究設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗，且應(yīng)進(jìn)行長期跟蹤，觀察癡呆的發(fā)生率、認(rèn)知能力的下降率、向癡呆的轉(zhuǎn)變率。機(jī)制研究方面仍需更多高質(zhì)量、多層次研究探索作用機(jī)制。