傳統中醫理論指導下的中藥防治骨質疏松研究進展*

管孟琪，周振薇，幺寶金，冷向陽△

(1.長春中醫藥大學，長春 130117；2.長春中醫藥大學人參科學研究院，長春 130117)

骨質疏松是臨床較為常見的代謝性骨骼系統疾病，以骨量減少、骨的微觀結構退化、骨脆性增加為主要生理特征，主要表現為疼痛、身長縮短及易發骨折等癥狀，尤好發于中老年人群[1]。隨著人口老齡化的不斷加劇，骨質疏松已經發展為危害人類健康的主要疾病。據統計，全球骨質疏松的患者超過2億，每年由于骨質疏松所導致的骨折患者也已經多達900萬[2]。其中中國的患者總數超過了1億，是骨質疏松癥患者最多的國家[3]。

隨著近年來我國中醫藥事業的不斷發展，中藥在治療各種疾病中的有效性、科學性和安全性逐漸被全世界認可[4，5]。大量研究表明，中藥防治可顯著提高骨質疏松患者的骨密度并改善其臨床癥狀，在骨質疏松癥防治過程中具有獨特的優勢[6-8]。而基于“整體觀念，辨證施治”傳統中醫理論指導下的中藥治療原則可有效克服西藥治療過程中靶點單一以及毒副作用大等缺點[9，10]。本文通過中國知網、萬方、維普、PubMed等文獻檢索系統，對基于“補腎壯骨”“補益肝腎”“調補脾腎”和“活血化瘀”等中醫理論指導下的中藥，尤其是中藥單品防治骨質疏松研究進行全面和深入的歸納與總結，為中藥治療骨質疏松研究提供新的思路。

1 骨質疏松發病機制

骨質疏松根據病因可分為原發性、繼發性、特發性三類，其中原發性骨質疏松包括婦女絕經后骨質疏松和老年性骨質疏松，繼發性骨質疏松與內分泌、遺傳、肝腎臟功能等有關[11]。而骨質疏松的發病機制有很多，目前來看一般有長期的勞損、生活習慣、壓力大、雌激素分泌失調、骨骼老化引起的骨代謝過程中骨吸收與骨形成出現缺陷。中醫認為腎為先天之本，脾為后天之本，兩者相互依存、相互影響。《素問·痿論篇》云：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯髓減，發為骨痿。”腎藏精生髓，脾主生長發育，骨髓賴以滋養，腎虛、脾虛、肝氣郁結皆可致百骸痿廢，即骨質疏松[13]。血瘀也是導致骨質疏松的重要原因之一。血液運行不暢，氣血受阻可致血瘀，從而使營養物質不能供養全身，骨骼營養也受到影響致骨質疏松[14]。

2 骨質疏松治療原則

現代西醫治療骨質疏松的藥物主要有三類，第一類為骨轉移抑制藥，第二類為骨形成刺激藥，第三類為骨礦化藥物。通過研究發現，因骨質疏松在西醫的治療過程中常有一些副作用，且未達到臨床的預期效果，而探究中醫藥療法發現中藥可憑借其價廉、毒副作用小等優勢，在骨質疏松癥的治療中扮演著重要角色[12]。中醫學并無“骨質疏松”這一病名，根據其發病特點及其臨床表現，發現其于中醫的“骨枯”“骨痿”“骨痹”等證相似，所以其治療應以腎虛、脾虛及血虛為要點，臨床用藥基本以補腎壯骨、調補脾腎、補益肝腎、活血化瘀為治療原則[15]。

2.1 補腎壯骨

中醫認為腎虛是導致骨質疏松的重要原因，腎經虧虛型骨質疏松患者與同齡健康老年人比較，更加易患骨質疏松。現代醫學發現，中藥單品可以通過調控免疫應答、防御應答、趨化因子、信號傳導通路等方面在防治骨質疏松發病過程中發揮重要作用[16]。補腎壯骨的代表中藥為淫羊藿、補骨脂、骨碎補、鹿茸等，中藥制劑有補腎健骨湯。

2.1.1 淫羊藿 淫羊藿是一種非常流行的天然藥物，傳統上治療骨病已有數千年的歷史。《本草綱目》記載：“淫羊藿，性溫不寒，能益精氣，真陽不足者宜之”[17]，具有補腎陽、強筋骨、祛風濕之功效。目前研究發現，從淫羊藿中發現的淫羊藿苷是從淫羊藿中分離出來的對于治療骨質疏松最主要且有活性的黃酮類成分。淫羊藿苷可以提高堿性磷酸酶活性，通過下調結締組織生長因子(CTGF)表達，增強骨形態發生蛋白(BMP-2)誘導的成骨細胞分化[18]。誘導骨形態發生蛋白BMP-2/SMAD信號通路和一氧化氮來調節核心結合因子/成骨特異性轉錄因子(FBFA1/RUNX2)的基因表達，并作用于NOTCH信號通路[19]，不僅具有本能的雌激素生物合成作用[20]，而且在體內外具有潛在的促進成骨細胞分化的作用，在臨床上具有抗骨質疏松作用。

2.1.2 補骨脂 補骨脂味辛、苦、性溫，入腎經，具有補腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉之功效。作為目前中醫藥防治骨質疏松的研究熱點，其療效顯著。目前有很多研究報道了骨質疏松癥發生發展的機制，在機體內雌激素充當抗氧化劑來保護骨，抵抗氧化應激，雌激素的缺乏引起炎癥因子與微核糖核酸(MicroRNA)激活，從而引起骨調節軸(RANKL-RANK-OPG)的紊亂，同時引起骨質流失[21]。骨調節軸RANKL-RANK-OPG信號通路的發現，解釋了破骨細胞分化、成熟、凋亡過程中的信號傳導及其調控過程，為骨疾病代謝的治療提供了理論依據和全新的方向[22，23]。武密山等[24]證實，中、高濃度的補骨脂素能促進成骨細胞表達RANKL，抑破骨細胞的活性，同時促使成骨細胞分泌OPG增加，競爭性抑制RANKL與RANK結合，間接抑制破骨細胞生成，從而通過上調OPG/RANKL比值，達到治療骨質疏松的目的。

2.1.3 骨碎補 骨碎補性味苦、溫，入肝、腎經，具有補腎強骨、活血止痛之功效。唐玄宗李隆基以其“主傷折，骨碎補，故命此名”[25]。實驗證明，骨碎補粗提物促進前成骨細胞的成骨細胞分化和礦化，并抑制體外小鼠破骨細胞的骨吸收[26]。從骨碎補中分離得到的化學成分類型主要包括黃酮、三萜、酚酸及其苷類等，骨碎補總黃酮是骨碎補有效成分的提取物[27]。骨碎補總黃酮可以與成骨細胞內的雌激素受體蛋白結合，增強成骨細胞活性，抑制破骨細胞生長，以作用于雌激素水平較低的骨質疏松癥患者[28]。研究表明，骨碎補活體成分，骨碎補、柚皮苷等可通過調控骨質疏松的相關信號通路，如BMPS/TGF-β通路、EPHB/EPHRINB通路、OPG/RANK/RANKL通路等刺激成骨因子的表達，進而防止骨代謝疾病[29]。

2.1.4 鹿茸 據《本草綱目》記載：“鹿茸味甘、性溫，主病下惡血，寒熱驚悸，益氣強志，生齒不老。[17]”主要用于壯元陽、補氣血、益精髓、強筋骨，是補腎健骨之良藥。鹿茸中的主要生物活性成分是水溶性蛋白質、多肽和游離氨基酸[30]。鹿茸的氯仿提取物可以通過抑制細胞外信號調節激酶ERK、蛋白激酶PKB/AKT、核因子κB抑制蛋白(I-κB)抑制劑的激活，以抑制破骨細胞的分化，并且抑制破骨細胞的骨吸收活性并破壞肌動蛋白環，以致破骨細胞凋亡[31]。更有研究發現，鹿茸提取物不僅可以刺激軟骨細胞增殖，還具有強有力的抗氧化、抗炎和免疫調節特性[32]，為骨病提供了一個很好的臨床效果。鹿茸不僅在骨質疏松的防治上有不可多得的作用，還有其獨特的預防保健功能。

2.1.5 補腎健骨湯 補腎健骨湯作為治療骨質疏松的常見方，由生熟地、山萸肉、當歸、五味子、枸杞、白芍、龍骨、牡蠣組成，以補氣養血、滋養腎精的藥物為主，共奏強筋健骨之效，現通過加減藥味治療多種原因造成的骨質疏松。其治療從實驗室研究發現，補腎健骨湯可阻止骨量丟失，促進骨生長，維持骨量。與補腎健骨湯中高劑量組合模型對照組比較，服用高劑量組的一組在生物力學指標以及骨質含量上更有提高[33]。

2.2 補益肝腎

中醫認為肝與腎兩臟關系密切，肝腎交融，相互滋養則腎精充沛，肝血充盛，筋骨健壯。而很多研究表明，中醫藥能夠通過補益肝腎明顯改善骨密度和骨強度，改善骨的顯微結構進而治療骨質疏松。補益肝腎的代表中藥為杜仲、山茱萸等，中成藥有六味地黃丸。

2.2.1 杜仲 《本草綱目》言：“杜仲色紫而潤，味甘微辛，其氣溫平，甘溫能補，微辛能潤，故能入肝而補腎。[17]”杜仲作為我國獨有的珍貴藥材，主要含木脂素及其甙類、環烯醚萜類、有機酸類及氨基酸、杜仲膠、微量元素等。從實驗得知，杜仲提取物綠原酸可能具有改善OVX(雙側卵巢切除)大鼠骨密度及體質量指數的治療特征[34]。Wang等[35]從杜仲中篩選出具有雌激素樣作用的幾種化合物，并證明它們具有不同的雌激素受體親和性。除此之外研究表明，杜仲提取物的治療提高了骨強度，防止骨小梁微結構退化，并降低了骨轉換標記物水平[36]。其他研究中杜仲提取物還可以通過增加脛骨生長板的軟骨形成和增加BMP-2 和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平，促進縱向骨生長[37]。

2.2.2 山茱萸、六味地黃丸 山茱萸味酸、澀，性微溫，歸肝、腎經，具有補益肝腎、收斂固澀之功效。孟慶溪等[38]發現，山茱萸提取物通過刺激成骨細胞引起骨組織反應，從而導致形態學變化。而山茱萸的有效成分馬錢苷是六味地黃丸的中藥成分之一。六味地黃丸由山茱萸、山藥、熟地、澤瀉、牡丹皮、茯苓6味中藥組成，三補三瀉，補中有瀉，寓瀉于補。而六味地黃丸對于骨質疏松的治療這些年研究顯著。研究發現，鋅指轉錄因子(ZNF131)能夠阻斷雌激素受體(ERA)結合雌激素效應元件(ERE)，抑制ERA靶基因PS2的表達[39，40]。六味地黃丸治療顯示其在基因調控上主要是通過下調XRNl基因和ZNF家族基因的表達，促進雌激素的分泌和上調MAP3K10基因的表達，并下調XP01基因和NUP54基因的表達以平衡免疫應答，從而促進骨組織的形成[41]。臨床治療顯示，與對照組比較治療組的骨密度、血鈣、血磷水平均有改善且效果顯著，維持時間較長，2組相比較差異有統計學意義(P<0.05)[42]。雌激素缺乏被公認為是骨質疏松的重要因素之一，激素代替療法可以非常有效地減少所有骨骼部位的骨質流失，特別是在女性絕經之后的前幾年，而肝腎同補之中藥可作為天然雌激素治療骨質疏松，具有其獨特的治療作用。

2.3 調補脾腎

骨質疏松的發生與脾的盛弱相關，現代研究表明，肌肉含量與骨質呈正相關。身體的肌肉比重越小骨質疏松的概率就越大，而肌肉由脾所主。另外脾主運化，飲食入胃的吸收消化全賴于脾的運化功能。脾的運化失常，難以吸收食物中的營養物質以滋養骨骼，也會導致骨質疏松，所以調補脾腎為治療關鍵。調補脾腎的代表中藥為熟地黃、黃芪，中成藥有補腎健脾方。

2.3.1 熟地、黃芪 從中藥配伍方面來看，熟地、黃芪2味藥始見于《神農本草經》，黃芪性味甘、微溫，歸脾、肺經，具有補氣升陽、健脾療中之效。熟地味甘、性微溫，歸肝腎之經，具有滋陰補血、益精填髓之效。黃芪配伍生地，兩者共用補腎填精，健脾養血，精血互化，脾腎同調。臨床上歐莉等[43]發現，黃芪配伍熟地這對補腎健脾藥不僅可以提高性激素水平和骨密度，改善骨代謝，并經過統計與服用鈣爾奇的對照組比較，黃芪配伍熟地的組別療效顯著，差異有統計學意義(P<0.01)。而實驗室研究發現，黃芪配伍熟地可使還原型谷胱甘肽氧化酶(GSH-PX)與超氧化物歧化酶(SOD)水平明顯升高，丙二醛(MDA)水平下降，骨骼肌線粒體通透孔的活性降低，說明其配伍可明顯改善去卵巢大鼠的氧化應激反應[44]。

2.3.2 補腎健脾方 補腎健脾中藥復方能夠有效減輕骨髓的放射性損傷，從而促進股骨頭壞死愈合[45，46]。Dickkopf同源物1(DKK1)和骨硬化蛋白(SOST)是WNT信號通路的抑制因子，在WNT信號通路介導的骨形成和骨代謝過程中發揮著重要作用，被視為骨疾病如骨質疏松、骨修復的重要治療靶點[47]。萬雷等[48]研究發現，補腎健脾活血方含藥血清可促進沉默DKKl、SOST干預后細胞的增殖，并提高(堿性磷酸酶)ALP活性，上調沉默DKKl、結締組織生長因子(cTGF)、骨保護素OPG、骨橋蛋白OPN的表達。也有研究發現，補腎健脾活血方含藥血清有促進UMR106細胞成骨分化和調節骨形成相關蛋白的作用，且隨著補腎健脾活血方水平的增高，成骨分化更明顯[49]。上述研究表明，調補脾腎中藥可以從分子水平作用于骨質疏松的治療靶點，對治療骨質疏松有重要的治療意義。

2.4 活血化瘀

中醫學認為骨折愈合過程是一個“瘀去、生新、骨合”的過程，故在骨折初期運用活血化瘀法可取得良好效果。研究中我們發現，活血祛瘀中藥對于骨質疏松性骨折具有促進骨形成、抑制骨吸收、改善骨折愈合的良好療效，其活血化瘀代表中藥有丹參以及中藥方劑丹參補血湯。

2.4.1 丹參 丹參味苦、性微寒，歸心、肝二經，具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰之功效。丹參主要含丹參素、丹參酚酸、丹參酸、丹參酮等。實驗表明，丹參素能夠拮抗醋酸潑尼松誘導氧化應激所致骨質疏松大鼠中成骨細胞的凋亡，并且在體外是通過活化磷脂酰肌醇3激酶P13K/蘇氨酸激酶 AKT通路而減少成骨細胞的凋亡[50]。且丹參提取物與液化鈣補充劑聯合使用能夠抑制脛骨骨質流失，維持骨小梁狀態，改善骨生化指標。在通過丹參提取物和液化鈣補充劑的對比中發現，丹參提取物通過阻斷腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF6)和活化T細胞的核因子c1型(NFTAC1)的表達，產生組織蛋白酶K和降鈣素受體，使破骨細胞分化，對保護雌激素依賴性骨丟失更有利[51]。上述研究證實，丹參能促進人成骨細胞成熟并增強其活性，有促進骨形成的能力。

2.4.2 丹參補血湯 當歸補血湯出自李杲《內外傷辨惑論》，方以黃芪、當歸五比一的比例組方。黃芪為補氣之要藥，而當歸味甘、辛、溫，入心、肝、肺三經，具有養血補血、調經止痛之功效，此方為氣血雙補之方。AmyG.W.Gong等[53]通過基因組學和基因敲除研究當歸補血湯，發現毛蕊異黃酮是其不可或缺的化學成分，它可協調補腎活血湯的多組分，從而獲得最大的成骨特性。因骨髓基質細胞具有分化成骨細胞的功能，以上發現皆明確證實當歸補血湯能夠通過促進成骨細胞進而治療骨質疏松，且無論從中醫或西醫的角度都可解釋其治療原因。沈馮君等[54]認為，補腎活血中藥能“祛瘀生新”，具有促進毛細血管再生、成骨細胞血管內皮生長因子的表達和生成，而血管內皮生長因子是目前已知對血管生成具有調節作用的細胞生長因子中最為重要的一種，在骨組織的生長發育與修復過程中均發揮著重要作用。

3 討論

骨質疏松發生的主要機制為成骨和破骨之間的功能失衡導致骨量的喪失[55]。本研究旨在中醫藥理論指導下，以補腎壯骨、調補脾腎、補益肝腎、活血化瘀為治療原則，發揮中藥治療骨病的優勢。同時從中藥研究中可以發現很多中藥有效成分與骨質疏松西醫治療靶點相契合，中藥治療骨質疏松的確切分子機制也有待進一步的深入研究。

骨質疏松癥的中藥治療在各個方面有著西藥不可比擬的健康性和發展性。中藥作為傳統中華民族醫學事業的瑰寶，有著自身獨特的優勢。隨著中醫藥事業的蓬勃發展，很多中藥在骨質疏松癥的應用中取得了顯著療效，我們應緊隨社會的潮流，抓住復興中醫藥的機遇，通過科學的手段，運用科學的現代學藥理知識研究中藥，憑借中藥獨特的優勢，結合中醫思想治療疾病。但是機遇面前就是挑戰，對于中藥自身來講，中藥提取工藝不盡合理，且很多中藥并未就結構活性成分進行深入研究，缺乏整體性、體系性和規范性。所以在中醫藥事業發展的進程中，我們不僅要發現中藥多靶點的治療方案，綜合中藥的安全性，還要把與西藥聯合治療以及綜合中藥多角度的辨證思想應用到具體治療方案中，使廣大患者受益。