國內抗菌藥物臨床應用分級管理目錄與WHO抗菌藥物AWaRe分級目錄的對比分析Δ

楊瑤瑤，凌可欣，張 翕，杜可欣，張琬朦，胡 琳，鄭 波，管曉東，海沙爾江·吾守爾，，史錄文，（.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 009；.北京大學第一醫院臨床藥理研究所，北京 009；.北京大學醫藥管理國際研究中心，北京 009）

細菌耐藥是全球最嚴峻的公共衛生挑戰之一，嚴重威脅著人類健康。據估計，在歐盟及歐洲經濟區內，每年有超過67萬例患者所患疾病為由細菌耐藥引起的感染，其中有3.3萬人因此而死亡[1]。合理使用抗菌藥物是遏制細菌耐藥的重要措施。抗菌藥物導向計劃是促進醫療機構抗菌藥物合理使用的基本策略[2]，其中一個核心策略是抗菌藥物分級管理[3]。為進一步加強全球抗菌藥物管理，WHO在2017年提出了抗菌藥物“AWaRe分級”的概念，將抗菌藥物分為可用（access）、慎用（watch）和備用（reserve）3個級別，并對《WHO基本藥物標準清單（第20版）》中的30多種抗菌藥物進行了分級[4]，目的在于更好地加強全球和各國家（地區）的抗菌藥物管理，遏制或降低細菌耐藥性發展。2019年，WHO抗菌藥物AWaRe分級目錄（以下簡稱“AWaRe分級目錄”）納入的抗菌藥物擴大到180種，基本覆蓋了目前臨床上常用的抗菌藥物以及頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦等新近上市的抗菌藥物，此外還列出了103種不推薦使用的固定劑量復方抗菌藥物[2，5—6]。基于AWaRe分級，WHO提出了一個全球目標，即到2023年，各地可用級抗菌藥物使用占比至少應達到60%[7]。2021年，AWaRe分級目錄再次更新（下文均指2021年AWaRe分級目錄），共納入了258種抗菌藥物[8]。目前，孟加拉國、德國、馬爾代夫、瑞士、英國和坦桑尼亞聯合共和國等國家已采用AWaRe分級作為抗菌藥物管理工具[9]。

我國是抗菌藥物使用大國且細菌耐藥形勢嚴峻。近20年來，我國衛生管理部門相繼出臺了多項政策以加強抗菌藥物管理，并借鑒國際上的成功經驗，將抗菌藥物分級管理作為一項核心戰略[10]。2004年，原衛生部頒布了《抗菌藥物臨床應用指導原則》[11]，首次要求全國醫療機構將抗菌藥物按照非限制使用級、限制使用級和特殊使用級的分級方式進行管理，并在2015年對該指導原則進行了修訂[12]。2012年，原衛生部發布了《抗菌藥物臨床應用管理辦法》[13]，明確提出抗菌藥物臨床應用實行分級管理。此外，由于不同地區細菌耐藥性、醫療保障水平和用藥習慣等存在一定差異，我國抗菌藥物臨床應用分級管理目錄由各省級衛生行政部門制定[14]。然而，本課題組前期研究表明，中國醫療機構使用AWaRe分級目錄可用級抗菌藥物的比例僅為19.4%[15]，與WHO全球目標存在很大差距，推測可能與國內分級管理目錄和AWaRe分級目錄不同有關。為此，本研究對國內抗菌藥物臨床應用分級管理目錄與AWaRe分級目錄進行對比分析，以期為我國動態調整抗菌藥物臨床應用分級管理目錄、促進抗菌藥物合理使用提供參考和建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索各省級衛生行政部門官方網站、中國知網以及公共搜索引擎等，收集我國各省級衛生行政部門自2012年5月至2021年12月發布的《抗菌藥物臨床應用分級管理目錄》（以各省份發布的正式文件為準；本研究未檢索到西藏自治區和港、澳、臺地區發布的相關文件，最終納入了30個省份的正式文件）。AWaRe分級目錄來自WHO官網[16]。

1.2 研究概念界定

本研究匯總我國各省份最新版《抗菌藥物臨床應用分級管理目錄》得到“國家版抗菌藥物臨床應用分級管理目錄”（以下簡稱“國家版目錄”）。由于某些抗菌藥物在不同省級目錄中被劃分為不同級別，本研究分別統計了每種抗菌藥物在各級別下對應的省份數，定義省份數最大的級別為該抗菌藥物在國家版目錄中的級別；若各級別下對應的省份數相同，則定義管理級別最高的級別為該抗菌藥物在國家版目錄中的級別。例如：萘夫西林，非限制使用級省份數為2，限制使用級省份數為7，特殊使用級省份數為4，故萘夫西林在國家版目錄中被定義為限制使用級；螺旋霉素，非限制使用級省份數為1，限制使用級省份數為1，特殊使用級省份數為0，故螺旋霉素在國家版目錄中被定義為限制使用級。

1.3 分析方法

本研究依據藥品解剖學-治療學-化學分類法（anatomical-therapeutic-chemical，ATC），對國家版目錄和AWaRe分級目錄中不同級別抗菌藥物的品種數和兩目錄之間的差異進行描述性統計分析。由于某些抗菌藥物在國家版目錄和（或）AWaRe分級目錄中的分級因給藥途徑不同，在下文統計分析中將被重復計數。

2 結果

2.1 兩目錄的分級原則

我國各省抗菌藥物臨床應用分級管理目錄按照安全性、有效性、細菌耐藥情況和價格因素等分級管理原則，將抗菌藥物分為非限制使用級、限制使用級和特殊使用級。AWaRe分級目錄則重點關注細菌耐藥情況，同時考慮有效性和可及性，將抗菌藥物分為可用級、慎用級和備用級。兩目錄的具體分級原則見表1。

表1 國家版目錄和AWaRe分級目錄的分級原則

2.2 兩目錄的抗菌藥物制劑數及類別

國家版目錄列入了262種抗菌藥物制劑，其中非限制、限制和特殊使用級的抗菌藥物制劑分別為84、83和95種，占比分別為32.1%、31.7%和36.3%。AWaRe分級目錄列入了258種抗菌藥物制劑，其中可用、慎用和備用級的抗菌藥物制劑分別為87、142和29種，占比分別為33.7%、55.0%和11.2%。

國家版目錄與AWaRe分級目錄共同收錄的抗菌藥物制劑有182種，國家版目錄收錄而AWaRe分級目錄未收錄的抗菌藥物制劑有91種，AWaRe分級目錄收錄而國家版目錄未收錄的抗菌藥物制劑有93種，詳見表2。

表2 國家版目錄和AWaRe分級目錄收錄的抗菌藥物制劑數及類別

2.3 兩目錄各級別抗菌藥物制劑數比較

在國家版目錄的262種抗菌藥物制劑中，有90種抗菌藥物制劑為非限制使用級，其中36種在AWaRe分級目錄中為可用級，30種為慎用級，1種為備用級；85種抗菌藥物制劑為限制使用級，其中7種在AWaRe分級目錄中為可用級，46種為慎用級，3種為備用級；98種抗菌藥物制劑為特殊使用級，其中9種在AWaRe分級目錄中為可用級，35種為慎用級，15種為備用級。此外，這些抗菌藥物制劑中，有20種是WHO不推薦使用的，有71種是AWaRe分級目錄未收錄的，二者共占總數的34.7%（表3）。

表3 國家版目錄和AWaRe分級目錄各級別抗菌藥物制劑數比較

2.4 國家版目錄各級別抗菌藥物在AWaRe分級目錄中的分級情況

2.4.1 非限制使用級抗菌藥物 在國家版目錄的90種非限制使用級抗菌藥物制劑中，30種慎用級抗菌藥物制劑主要涉及四環素類、β-內酰胺類及青霉素類、其他β-內酰胺類等；僅磷霉素（注射）為備用級；頭孢氨芐甲氧芐啶和聯磺甲氧芐啶是WHO不推薦使用的（表4）。

表4 非限制使用級抗菌藥物在AWaRe分級目錄中的分級情況

2.4.2 限制使用級抗菌藥物 在國家版目錄的85種限制使用級抗菌藥物制劑中，氯霉素、氟氯西林、萘夫西林等7種藥物為可用級；米諾環素（注射）、法羅培南（口服）和黏菌素（口服）為備用級；美洛西林舒巴坦、阿莫西林舒巴坦、哌拉西林舒巴坦等8種復方抗菌藥物是WHO不推薦使用的（表5）。

表5 限制使用級抗菌藥物在AWaRe分級目錄中的分級情況

2.4.3 特殊使用級抗菌藥物 在國家版目錄的98種特殊使用級抗菌藥物制劑中，甲砜霉素、巴氨西林、雙氯西林等9種藥物為可用級；頭孢替坦、氯碳頭孢、頭孢拉宗等35種藥物為慎用級；頭孢羥氨芐甲氧芐啶、頭孢呋辛舒巴坦、氨芐西林氯唑西林等10種復方抗菌藥物是WHO不推薦使用的（表6）。

表6 特殊使用級抗菌藥物在AWaRe分級目錄中的分級情況

3 討論

本研究發現，雖然國內抗菌藥物臨床應用分級管理目錄和AWaRe分級目錄都將抗菌藥物劃分為3個級別，但是兩目錄中各級別并非一一對應的關系。兩目錄都是為了促進抗菌藥物合理使用而制定的，但其分級原則并不一致。AWaRe分級作為各地區、國家和全球應對細菌耐藥挑戰的管理工具，重點關注了細菌耐藥情況[2，19]，同時考慮了納入藥物的有效性和可及性[20]。中國抗菌藥物分級是在加強國內抗菌藥物臨床應用管理的迫切需求下提出的，綜合考慮了安全性、有效性、細菌耐藥情況和價格因素等4個方面[12]。

3.1 兩目錄的差異可能是我國抗菌藥物使用結構與全球目標之間存在差距的原因之一

本課題組的前期研究表明，2018年我國醫療機構可用級抗菌藥物使用占比為19.4%；慎用級抗菌藥物使用占比為71.6%，占比最大[15]。其他國內外研究也指出，中國可用級抗菌藥物使用占比較低，而慎用級抗菌藥物占比很高，與WHO提出的“各國到2023年可用級抗菌藥物使用占比不得低于60%”的全球目標存在很大差距[21—26]。本研究結果表明，不同的分級原則導致同一抗菌藥物在兩目錄中被劃分為不同的管理級別，這種差異可能是我國抗菌藥物使用結構與WHO全球目標之間存在差距的原因之一。一方面，這可能是由于我國使用量較大的抗菌藥物在國家版目錄中被劃分為非限制使用級，而在AWaRe分級目錄中為慎用級。例如，左氧氟沙星、克拉霉素、阿奇霉素（口服）和頭孢呋辛在國家版目錄中為非限制使用級，但在AWaRe分級目錄中為慎用級，且這4種抗菌藥物使用量在2015年三級醫療機構均排在前10名，其中左氧氟沙星使用量排名第2[27]。雖然不能斷定這些抗菌藥物的使用情況是分級管理導致的結果，但是可以推測，抗菌藥物使用結構與分級體系之間可能存在相關性。另一方面，我國大量使用WHO不推薦的固定劑量復方抗菌藥物，這可能是導致我國抗菌藥物使用情況與全球目標存在差距的又一原因。由表3可知，國家版目錄收錄的20種抗菌藥物為WHO不推薦使用的，其中在國家版目錄為限制使用級的復方抗菌藥物哌拉西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦和頭孢哌酮他唑巴坦是我國臨床上常用的抗菌藥物，均在2015年三級醫療機構抗菌藥物使用中占有很大比例，使用量分別排名第18、19、24[27]。但這些復方抗菌藥物的組方依據缺乏循證醫學證據的支持，其在臨床的使用未獲得國際上高質量相關臨床指南的推薦，WHO也明確說明不予推薦[2，6]。有研究認為，一些制藥企業將β-內酰胺類抗菌藥物和β-內酰胺酶抑制劑任意組合起來是不合理的，缺乏科學依據，這些不合理的復方抗菌藥物的濫用可能會嚴重損害患者健康并導致耐藥問題大規模發生[28]。因此，建議我國各省級衛生行政部門應對《抗菌藥物臨床應用分級管理目錄》進行基于循證醫學證據的更新，以避免收錄不合理的復方抗菌藥物。此外，盡管目前鼓勵新型抗菌藥物研發，但是有關部門在審評審批復方抗菌藥物時仍應更謹慎地關注其獲益證據。

盡管WHO基于AWaRe分級提出的全球目標是衡量各國遏制細菌耐藥進展的一個重要指標，但是由于各國收入水平、醫療資源分配、細菌耐藥情況、經驗性抗菌藥物選擇和抗菌藥物可及性等具體情況均有所不同，因此在分析抗菌藥物使用指標完成度時應將這些因素考慮在內。一項基于AWaRe分級評價69個國家抗菌藥物使用結構的研究表明，各國的抗菌藥物使用結構顯示出相當大的差異——可用級抗菌藥物使用占比在中西亞地區為28.4%，在大洋洲為57.7%[26]。因此，在借鑒AWaRe分級目錄時，我國衛生管理部門應綜合考慮本國抗菌藥物使用及耐藥情況等因素，對AWaRe分級目錄中的抗菌藥物品種及分級進行適當調整，以更好將其應用于我國抗菌藥物管理體系[29]。

3.2 兩目錄之間存在差異的原因

細菌流行分布及耐藥情況可能是導致國家版目錄與AWaRe分級目錄之間存在差異的原因之一。相比于AWaRe分級目錄，美羅培南和亞胺培南西司他丁等碳青霉烯類抗菌藥物在我國的管理更為嚴格，可能是因為我國碳青霉烯類抗菌藥物的臨床使用量和強度逐年增加，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率也呈現明顯上升趨勢[30]。此外，萬古霉素在我國的管理也更加嚴格，可能是因為萬古霉素是《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識》推薦的治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染的常用藥物[31]。相較于歐盟/歐洲經濟區MRSA平均分離率從2016年的19.3%降至2020年的16.7%[32]，中國MRSA分離率較高——2020年全國細菌耐藥監測網數據顯示，我國MRSA全國平均分離率為29.4%[30]。為此，我國將萬古霉素列為特殊使用級進行管理，要求醫師在臨床使用時要嚴格掌握適應證，藥師要嚴格審核處方，從而保護好這一有效的“老藥”，使之對臨床抗菌治療的貢獻更加持久、長遠。這些差異提示，未來需要進行更深入的研究，以進一步細化抗菌藥物分級管理措施，重點考量細菌流行分布及耐藥情況。

3.3 各省份制定分級管理目錄時應注意抗菌藥物藥品名稱的統一性和規范性

本研究在匯總各省級目錄時發現，我國各省份對于抗菌藥物藥品名稱的使用也缺乏統一性和規范性：一是同一抗菌藥物在各省級分級管理目錄中的藥品名稱不一，如青霉素和青霉素V、黏菌素和多黏菌素E、頭孢哌酮三唑巴坦和頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢曲松三唑巴坦和頭孢曲松他唑巴坦、呋布西林和呋芐西林；二是同一省份的分級管理目錄中存在同一抗菌藥物不同藥品名稱的情況，如黏菌素和多黏菌素E、丁胺卡那和阿米卡星。這提示我國衛生管理部門應與藥品監管部門加強合作，規范抗菌藥物的藥品名稱使用，全國各省份應使用統一的藥品通用名，方便分級管理目錄的制定與管理。

3.4 本研究的局限性

因目錄本身的問題，本研究的統計過程可能存在一定偏差，例如：螺旋霉素甲硝唑在AWaRe分級目錄中為慎用級，同時是WHO不推薦使用的固定劑量復方抗菌藥物，可能會導致本研究在統計AWaRe分級目錄中各級抗菌藥物制劑占比時出現偏差；有些抗菌藥物沒有ATC編碼，故無法將其歸入藥理學和化學分類。此外，本研究中抗菌藥物在國家版目錄中的級別是本課題組自行定義的，僅能代表我國大多數省份的情況，并非全部省份。

4 結語

本研究通過對國內抗菌藥物臨床應用分級管理目錄與AWaRe分級目錄進行對比分析，發現兩種分級方法的分級原則以及部分藥品的級別制定不盡相同，這為我國在國際視角下進一步精細化抗菌藥物管理提供了參考依據。抗菌藥物臨床應用分級管理目錄是抗菌藥物管理工作的抓手之一，未來需要開展更多的研究為我國抗菌藥物分級管理提供更充分的證據，從而優化抗菌藥物分級管理，更好地遏制細菌耐藥。