基于治療藥物監測的氨磺必利劑量校正濃度影響因素分析Δ

王毅奇，常路瑤，付冉，王玲嬌，于靜，周春華（1.河北醫科大學第一醫院臨床藥學部，石家莊 050000；2.河北省人工智能臨床藥學技術創新中心，石家莊 050000）

氨磺必利屬于苯甲酰胺類非典型抗精神病藥，可通過高選擇性阻斷中腦邊緣D2、D3受體而發揮抗精神病作用，廣泛用于急、慢性精神分裂癥的治療[1-2]。氨磺必利片于2011年在我國獲批上市，與其他典型抗精神病藥（如氯丙嗪、氟奮乃靜）及部分非典型抗精神病藥（如氯氮平、阿立哌唑）比較，氨磺必利在改善陽性及陰性癥狀方面的效果更優[3—4]。作為治療精神分裂癥的一線藥物，氨磺必利的血漿或血清濃度存在很大的個體差異，歐洲神經精神藥理學與藥物精神病學協會于2017年9月發布的《神經精神藥理學治療藥物監測共識指南（2017版）》（以下簡稱“指南”）強烈推薦進行氨磺必利的治療藥物監測，同時建議其血藥濃度參考范圍為100～320 ng/mL，實驗室警戒水平為640 ng/mL[5]。文獻研究表明，氨磺必利的藥動學數據可用一級吸收和消除的單室模型表征，血清藥物濃度受給藥劑量的影響，即增加給藥劑量會相應增加血液循環中的藥物濃度[6—7]。臨床應用氨磺必利的劑量存在一定差異，為了消除劑量差異對血藥濃度的影響并避免劑量與其他因素之間的交互效應，有學者借鑒相關研究方法，以給藥劑量對血藥濃度進行校正，得到劑量校正濃度（dose-corrected trough concentration，C/D），并以此作為統計量來進行分析[8—9]。有研究指出，氨磺必利的C/D值能反映其藥動學特征，該值越大，代表藥物的清除越慢，反之則表示藥物的清除越快；此外，比較單一藥物治療和聯合用藥治療患者的C/D值可用于評價藥物的相互作用，若C/D值發生明顯改變，則提示藥物間具有相互作用[5，10]。基于此，本研究擬分析精神分裂癥患者的性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、血清肌酐水平與氨磺必利C/D值的潛在關系，初步評價上述因素對該藥代謝和排泄的影響，并探究氨磺必利與奧氮平、丙戊酸、苯二氮類等藥物聯用時各患者體內血清藥物濃度及C/D值的差異，評價藥物間的相互作用，旨在為該藥的臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集河北醫科大學第一醫院精神衛生中心2021年3-11月進行氨磺必利治療藥物監測的精神分裂癥住院患者的血藥濃度監測數據及相關病歷資料，依據納入及排除標準，共得到133例患者的末次血藥濃度監測結果。本研究方案已通過河北醫科大學第一醫院醫學倫理委員會審核通過（批件號為20220735）。

納入標準包括：（1）符合國際疾病和有關健康問題統計分類第10版（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD-10）中精神分裂癥的診斷標準；（2）首發精神分裂癥或近2個月未服用任何抗精神病藥；（3）近1個月未服用對內分泌有影響的藥物（如降糖藥、降脂藥、糖皮質激素等）；（4）近1個月未服用對心率有影響的藥物（如β受體阻滯劑、非二氫吡啶類、洋地黃類）。

排除標準包括：（1）有嚴重心、肝、肺、腎等功能疾病的患者；（2）有較嚴重的全身性疾病（如心血管疾病、急性傳染病、血液病、內分泌疾病等）的患者；（3）妊娠期和哺乳期婦女；（4）顱腦外傷、腫瘤、感染等致精神障礙的患者；（5）有精神活性物質使用史的患者。

1.2 治療方案

入組住院患者均口服氨磺必利片（河北龍海藥業有限公司，國藥準字H20203734，規格0.2 g）治療，起始劑量100～400 mg，每天1次；1～2 d后，若患者病情穩定，無嗜睡、胃腸道功能紊亂等不良反應，可調整為維持劑量400～1 200 mg/d；當服用劑量不超過400 mg時，應1次服完；當服用劑量超過400 mg時，分2次服完。依據患者具體病情，可聯用奧氮平片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20183500，規格5 mg）10 mg，每晚1次，治療精神分裂癥；聯用丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥有限公司，國藥準字H20030537，規格0.25 g）0.25 g，每天2次或丙戊酸鈉緩釋片（Ⅰ）[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20010595，規格0.5 g（以丙戊酸鈉計）]0.5 g，每天2次，穩定情緒；聯用苯二氮類藥物如氯硝西泮片（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H10930004，規格 2 mg）1 mg，每晚1次或勞拉西泮片（泰國Atlantic Laboratories Corporation，Ltd.，注冊證號 H20171288，規格0.5 mg）0.25 mg，每天3次或奧沙西泮片（北京益民藥業有限公司，國藥準字H11020894，規格15 mg）15 mg，每天3次，改善睡眠或緩解緊張焦慮。

1.3 血藥濃度監測

患者連續服用固定劑量的氨磺必利片4～5 d，待血藥濃度達到穩態后于下次服藥前采集靜脈血3～5 mL，離心并分離血清，采用蛋白沉淀法處理血清樣本，采用內標法以ACQUITY-X型超高效液相色譜-串聯質譜儀（美國Waters公司）定量分析其穩態谷濃度。

色譜柱為Acquity UPLC BEH C18（2.1 mm×50 mm，1.7 μm），以水（含0.1%甲酸）為A相、甲醇（含0.1%甲酸）為B相進行梯度洗脫（0～0.5 min，5%B；0.5～0.6 min，5%B→95%B；0.6～1.5 min，95%B；1.5～1.6 min，95%B→5%B；1.6～2 min，5%B）；流速為0.5 mL/min；柱溫為50 ℃；進樣量為5 μL。離子源為電噴霧離子源（electrospray ionization，ESI），采用多反應監測模式進行正離子掃描；離子傳輸毛細管電壓為0.50 kV；離子源脫溶劑溫度為500 ℃，脫溶劑氣體流速為1 100 L/h；錐孔電壓為36 V，錐孔氣體流量為30 L/h；掃描范圍為m/z50～650，用于定量分析的離子對分別為m/z370.07→241.97（氨磺必利）、m/z375.08→241.98（內標，氨磺必利-d5）。

定量分析所用氨磺必利對照品來自阿拉丁試劑（上海）有限公司、內標氨磺必利-d5對照品來自上海賽可銳生物科技有限公司。方法學考察按照2020年版《中國藥典》（四部）“生物樣品定量分析方法驗證指導原則”的要求進行[11]。方法學驗證結果顯示，在上述色譜與質譜條件下，內源性物質和代謝產物均不干擾待測成分的分析，方法專屬性良好。以氨磺必利與內標的峰面積比值為縱坐標（y）、氨磺必利質量濃度為橫坐標（x）進行線性回歸，得回歸方程為y=0.006 466 57x-0.002 626 86（r=0.999 6），氨磺必利檢測質量濃度的線性范圍為20～2 560 ng/mL，定量下限為20 ng/mL；精密度、準確度、基質效應、穩定性等試驗結果均符合2020年版《中國藥典》（四部）的相關要求[11]。

1.4 指標收集及C/D值計算

收集入組患者的臨床資料，包括年齡、性別、BMI、血清肌酐水平、用藥信息（給藥劑量、聯合用藥情況）及氨磺必利的血清濃度，并按下式計算該藥的C/D值：C/D值=氨磺必利血藥濃度（ng/mL）/給藥劑量（mg/d）。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件分析患者年齡、性別、BMI、血清肌酐、聯合用藥對氨磺必利C/D值的影響。不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，相關性分析采用Spearman相關性檢驗。以上均為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 納入患者的一般信息

133例精神分裂癥住院患者中，男性61例、女性72例；中位年齡為34歲；中位BMI為24.22 kg/m2；中位血清肌酐為63.60 μmol/L；氨磺必利的中位劑量為600.00 mg/d；中位血清濃度為332.57 ng/mL；中位C/D值為0.61 ng·d/（mL·mg）。

2.2 患者體內氨磺必利血清濃度分布

133例精神分裂癥住院患者中，15例患者的氨磺必利血清濃度低于指南推薦參考范圍（100～320 ng/mL）；49例患者的血清藥物濃度在指南推薦參考范圍內；42例患者的血清藥物濃度高于指南推薦參考范圍，但低于實驗室警戒水平（640 ng/mL）；27例患者的血清藥物濃度水平高于實驗室警戒水平。具體分布情況見圖1。

圖1 133例精神分裂癥住院患者氨磺必利血清濃度的分布情況

2.3 性別對氨磺必利C/D值的影響

不同性別患者的給藥劑量、血清藥物濃度、C/D值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），提示患者穩態谷濃度和氨磺比利C/D值均不受性別影響。結果見表1。

表1 性別、年齡、BMI、聯合用藥對患者氨磺必利血藥濃度和C/D值的影響

2.4 年齡對氨磺必利C/D值的影響

本研究共納入8例未成年（＜18歲）患者、124例成年（18～65歲）患者和1例老年（＞65歲）患者。氨磺必利藥品說明書指出，不建議該藥用于15歲以下兒童，本院使用氨磺必利患者的最低年齡為16歲。未成年患者的給藥劑量雖稍低于成年患者，但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；未成年患者的血清藥物濃度顯著低于成年患者（P＜0.05），但兩者C/D值比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表1（由于老年患者只有1例，故未將其C/D值與其余年齡段患者進行比較）。

2.5 BMI對氨磺必利C/D值的影響

根據BMI參考標準[12]，本研究將所有患者分為4組，分別為體質量過低組（＜18.5 kg/m2）、正常組（18.5～23.9 kg/m2）、超重組（24～28 kg/m2）和肥胖組（＞28 kg/m2）。肥胖組患者的氨磺必利C/D值顯著低于正常組（P＜0.05），表明BMI與患者的氨磺必利C/D值有關。結果見表1。

2.6 聯合用藥對氨磺必利C/D值的影響

133例精神分裂癥住院患者中，聯合使用奧氮平、丙戊酸、苯二氮類藥物的患者分別有48、57、92例。經統計分析發現，當聯合使用上述藥物時，各聯用組患者的氨磺必利C/D值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表1。

2.7 血清肌酐對氨磺必利C/D值的影響

本研究分別就患者血清肌酐與給藥劑量、血清肌酐與C/D值進行單因素相關分析，結果顯示，患者血清肌酐與氨磺必利給藥劑量不相關（r=0.081，P＞0.05），但與氨磺必利C/D值呈正相關（r=0.285，P＜0.05）。

3 討論

本研究中僅36.8%的患者（49/133）體內的氨磺必利血清濃度在指南推薦的參考范圍內；31.6%的患者（42/133）體內的氨磺必利血清濃度高于指南推薦的參考范圍，但仍在實驗室警戒水平以下。有2項研究利用高效液相色譜-質譜聯用技術，測得患者體內氨磺必利的血藥濃度分別為（430.64±263.39）、（445.2±231.5）ng/mL，均超出了指南推薦的參考范圍，可能與人種差異有關[13—14]。此外，指南由歐洲神經精神藥理學與藥物精神病學協會發布，并不一定完全適用于我國精神分裂癥患者，故有必要建立適合我國患者人群的氨磺必利血藥濃度參考范圍。有研究指出，不同患者體內氨磺必利的血藥濃度差異很大，個別患者即便使用較小的劑量仍能獲得較高的血藥濃度[2]。可見，顯著的個體差異給藥物治療的有效性和安全性造成了影響，因此有必要進行持續的氨磺必利治療藥物監測，以便在保證療效的同時減少不良反應的發生。

本研究未發現不同性別患者氨磺必利C/D值的差異。來自德國的一項研究分析了395例患者（女性占45.8%）的臨床資料，發現性別不會明顯影響患者體內氨磺必利的血漿濃度[15]；來自我國廣州的一項研究顯示，患者氨磺必利血藥濃度超出實驗室警戒值的女性（23.23%）遠多于男性（10.50%），但經日劑量校正后，男、女患者的平均穩態谷濃度比較差異無統計學意義[2]；抗精神病藥療效和安全性的相關性別差異研究提示，女性患者體內氨磺必利的血藥濃度和C/D值均高于男性患者[16]。由于血藥濃度易受研究對象體內激素水平波動、脂肪分布、神經解剖結構等因素的影響，加之小樣本臨床研究難以較好地控制上述混雜因素，使得各研究的結論有所不同，因此需要大樣本的臨床試驗進一步驗證。

本研究納入了1例老年（＞65歲）患者，其給藥劑量及血藥濃度均在指南推薦參考范圍內，但由于樣本量有限，氨磺必利在老年患者體內的代謝、清除特征還有待進一步研究。本研究納入的8例未成年患者使用氨磺必利的劑量為 400.00（250.00，800.00）mg/d，血清濃度為148.39（132.24，336.71）ng/mL，其中有1例未成年患者的血清濃度低于指南推薦參考范圍，2例未成年患者的血清濃度高于指南推薦參考范圍；未成年患者的血清藥物濃度顯著低于成年患者，但其C/D值與成年患者比較差異無統計學意義。可見，氨磺必利在不同年齡段患者體內消除的個體差異較大。對于未成年患者，1歲以上兒童每千克體質量腎清除率較成人高，藥物的消除較成人快，故可能導致血藥濃度偏低[17]。因此，當未成年患者使用氨磺必利時，應進行治療藥物監測，并根據監測結果及時調整用藥方案。

本研究發現，肥胖組患者的氨磺必利C/D值顯著低于正常組。抗抑郁藥和抗精神病藥相關研究發現，部分藥物的C/D值與患者的BMI呈負相關，即BMI大的患者，其血清藥物濃度較低[18]。一項包含18種抗精神病藥對患者代謝影響的薈萃分析結果表明，在這18種抗精神病藥中，氨磺必利受患者體質量和總膽固醇的影響處于中等水平（分列第7位和第10位），受血糖等方面的影響較小，故用于存在代謝問題的患者時具有較大優勢[19]。但該研究并未明確氨磺必利C/D值與患者BMI的關聯，可能與研究間異質性和小研究效應有關。一項關于氨磺必利的藥動學/藥效學分析發現，具有一級吸收和消除特征的單室模型可表征患者體內氨磺必利的血藥濃度；其所獲模型模擬結果顯示，氨磺必利清除率隨著患者年齡增長而降低，并隨著體質量增加而增加[6]。有報道稱，肥胖患者脂肪比例較高，水分含量偏少，血容量相對較大，肝血流量增加，上述因素均有可能導致肥胖患者體內親脂性抗精神病藥血藥濃度下降[20—21]。精神疾病患者中，超重和肥胖患者的比例普遍高于一般人群，且肥胖和精神疾病的關系是雙向的，許多抗精神病藥尤其是第二代抗精神病藥與體質量增加、糖脂代謝紊亂有關[22—23]。因此，臨床應根據患者的BMI適當調整給藥劑量，并密切監測氨磺必利的血藥濃度，以減少不良反應發生。

本研究分析發現，精神分裂患者血清肌酐水平與氨磺必利C/D值呈顯著正相關，提示血清肌酐可在一定程度上反映患者氨磺必利血藥濃度和C/D值的變化。與大部分抗精神藥不同，氨磺必利很少涉及肝細胞色素酶系，約50%～70%以原型從尿液排出。血清肌酐水平升高提示患者的腎小球濾過率下降，可能會使氨磺必利經腎排泄的途徑受到影響。鑒于腎功能變化對氨磺必利體內消除過程的影響，臨床有必要為腎功能不全的患者制定個體化用藥方案。

本研究沒有發現對氨磺必利C/D值有明顯影響的聯用藥物，提示聯用奧氮平、丙戊酸鈉和苯海索等藥物不會顯著影響氨磺必利的血藥濃度。一項雙盲隨機對照研究納入了聯合奧氮平和氨磺必利治療的精神分裂癥患者，結果顯示，氨磺必利+奧氮平的治療效果略優于奧氮平+安慰劑，但組間比較差異無統計學意義，且聯用者有更明顯的不良反應[24]。這提示氨磺必利與其他藥物聯合應用可作為單藥效果不佳的備選方案，但當聯合奧氮平等藥物治療復雜精神疾病時，臨床需關注聯用方案對治療安全性的影響，應在充分權衡有效性和安全性后實施。

綜上所述，患者的年齡、BMI、血清肌酐水平與氨磺必利的C/D值密切相關。臨床在應用該藥治療精神分裂癥時，應充分考慮患者的年齡、體質量、血清肌酐等因素，為患者制定個體化的用藥方案，保證治療的安全、有效。對于未成年患者和血清肌酐異常的患者，臨床需謹慎應用氨磺必利，建議進行持續的治療藥物監測，并根據監測結果及時調整給藥方案。