同型半胱氨酸與冠心病痰瘀證相關性研究＊

李子贇，顧任鈞，楊 燕，胡鏡清

（1.南京中醫藥大學針灸推拿學院·養生康復學院 南京 210046；2.中國中醫科學院中醫基礎理論研究所 北京 100700；3.南京中醫藥大學中醫學院·中西醫結合學院 南京 210046；4.中國中醫藥科技發展中心（國家中醫藥管理局人才交流中心）北京 100020）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┦且环N常見的心血管疾病，在2020年我國患者人數高達1139萬[1]。以往認為高脂血癥、吸煙、高血壓和糖尿病等是導致冠心病的主要危險因素[2-4]，然而臨床研究發現，15-20%的患者沒有此類因素[4]，仍患有冠心病，提示存在其他危險因素。1999年WHO將高同型半胱氨酸（Homocysteinemia,Hcy）正式列為心血管疾病的危險因素[5]。有關高Hcy致冠心病的機制為高Hcy會損傷血管內皮細胞，促進平滑肌細胞增殖并改變血液系統的抗凝狀態及血小板功能等，導致血栓形成[6]；并會導致高敏C反應蛋白（High sensitive-C reaction protein,hs-CRP）和微血管阻力指數（index of microvascular resistance,IMR）的升高，血流儲備分數（Fractional flow reserve,FFR）的下降，從而造成冠狀動脈微循環阻力增加和炎癥反應加劇[7]；不僅如此，高Hcy還會造成血脂代謝異常，致使機體低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高[8]。因此，高Hcy被認為是冠心病新的獨立危險因子[9]。

隨著社會老齡化和城市化進程加快，居民不健康生活方式流行，痰濁和血瘀已經是冠心病穩定期最常見的標實證，其中單元證中痰濁痹阻證占36.18%，心血瘀阻證占50.07%；復合證中痰瘀互結證占比51.2%[10]，其次為氣陰兩虛證及寒凝心脈證[11]，由此可見痰瘀相關證是冠心病主要證候。但是冠心病痰瘀證的客觀化指標研究尚待完善，缺乏循證醫學手段評價指標與證候之間的相關性。為進一步探討冠心病獨立危險因素高Hcy與冠心病主要證候——痰瘀證之間的相關性，對有關血Hcy與冠心病痰瘀證相關性研究的文獻進行Meta分析，以期為冠心病中醫證候客觀化研究和中西醫結合防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WANGFANG）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫（VIP）、PubMed數據庫、Embase數據庫、Medline數據庫和Wed of Science數據庫。檢索時間均從建庫至2021年02月26日。中文檢索式為((主題=同型半胱氨酸)AND(主題=冠心病)AND(主題=痰))OR((主題=同型半胱氨酸)AND(主題=冠心病)AND(主題=瘀))，英 文 檢 索 詞 包 括Coronary Heart Disease、homocysteine、phlegm、blood stasis。

1.2 納入標準

1.2.1研究類型

公開發表的研究Hcy在冠心病痰瘀證（包括單元證——痰濁痹阻證、心血瘀阻證；二者的復合證——痰瘀互結證）中分布的病例對照研究和橫斷面研究。

1.2.2研究對象

冠心病診斷標準符合《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[12]或經冠脈造影確診，中醫診斷標準符合《中醫內科學》[13]或《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]中關于“痰濁痹阻證”“心血瘀阻證”及“痰瘀互結證”的診斷，并納入非痰非瘀證中最常見的氣陰兩虛證、寒凝心脈證。

1.3 排除標準

①明確合并有其他疾病的文獻；②無痰濁痹阻證、心血瘀阻證或痰瘀互結證相關證或證素的文獻；③綜述、病理報告、經驗總結類文獻；④文摘、會議論文、學位論文；⑤無法提取或追溯樣本數據、臨床資料不全、重復報告的文獻；⑥單組樣本量低于10例的文獻。

1.4 觀測指標

①血Hcy濃度；②中醫均以證為指標，可以明確區分心血瘀阻證、痰濁痹阻證、痰瘀互結證組、氣陰兩虛證、寒凝心脈證。

1.5 數據提取

本文的兩位作者李子贇、顧任鈞根據納入、排除標準進行文獻納入并提取數據，意見不統一時由第3位作者或小組討論決定。

1.6 質量評價標準

本研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）和美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）制定的評價標準分別對納入的病例對照研究和橫斷面研究進行方法學質量評價，評估文獻質量[15]，由兩位作者獨立對納入文獻的偏倚風險評估，意見不一致時由第3位作者參與討論決定。偏倚風險采用漏斗圖對主要評價對象——冠心病痰瘀證組與非痰非瘀證組進行發表偏倚評估。本研究符合系統審查和Meta分析（PRISMA）聲明的首選報告項目要求。

1.7 統計分析

納入研究的連續性變量使用WMD及其95%CI為效應量進行合并，二分類變量使用RR及其95%CI為效應量進行合并。對納入的研究采用I2檢驗進行異質性檢驗，若I2＜50%采用固定效應模型進行合并分析；若I2≥50%則采用隨機效應模型進行合并分析，考慮到臨床的不可控因素較多，故本研究采用隨機效應模型分析。對于I2≥50%的分析結果，進一步采用STATA 15.0軟件做敏感性分析，評估是否單個研究影響了整個結果。使用漏斗圖評估是否存在發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義，統計計算過程使用RevMan 5.3軟件完成。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入

文獻基本特征初檢出相關文獻136篇，經篩選后，最終納入17篇文獻[16-32]包括17個研究，共2435例研究對象。其中冠心病痰濁痹阻證組568例，心血瘀阻證組501例，痰瘀互結證組198例，氣陰兩虛證組176例，寒凝心脈證組95例，正常對照組897例。具體篩選流程如圖1所示。各納入研究的基本特征見表1，Hcy水平見表2。

圖1 文獻檢索和篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的Hcy水平比較(單位：μmol/L)

2.2 納入研究的方法學質量評價

采用NOS量表9個條目評價病例對照研究的方法學質量，納入的文獻均大于等于6分，AHRQ量表中11個條目，納入的橫斷面研究質量評分均大于5分（表1），可認為具有較高的研究質量。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 Hcy在冠心病非痰非瘀證與痰瘀證中分布比較

冠心病寒凝心脈組、氣陰兩虛組與痰濁痹阻證組、心血瘀阻證組比較，見圖2-5。結果顯示冠心病非痰非瘀證中血漿Hcy水平均低于冠心病痰瘀證，結果均有統計學意義。寒凝心脈證Hcy低于痰濁痹阻證[WMD=-5.43，95% CI(-6.70，-4.16)，P＜0.05]；氣陰兩虛證Hcy低于痰濁痹阻證[WMD=-0.61，95% CI(-9.07，-2.95)，P＜0.05]；寒凝心脈證Hcy低于心血瘀阻證[WMD=-7.35，95% CI(-9.53，-5.17)，P＜0.05]；氣陰兩虛證Hcy低于心血瘀阻證[WMD=-5.87，95% CI(-10.05，-1.7)，P＜0.05]。因以上四個分析的I2≥50%，使用敏感性分析進一步探索產生異質性的原因是否為受某篇文章影響。結果均顯示，未發現單篇文章影響整體分析結果，所有納入研究均在可接受范圍內。以上研究表明冠心病痰瘀證中血漿Hcy水平均高于非痰非瘀證，提示Hcy在冠心病痰瘀證中的分布更多。然而該評價指標漏斗圖左右不對稱，提示可能存在發表性偏倚，見圖6，在一定程度上可以解釋異質性大的問題。

圖2 冠心病寒凝心脈證與痰濁痹阻證對比

圖6 Hcy在冠心病各證中分布比較漏斗圖

2.3.2 Hcy在冠心病痰瘀證組間分布比較

圖3 冠心病氣陰兩虛證與痰濁痹阻證對比

圖4 冠心病寒凝心脈證與心血瘀阻證對比

圖5 冠心病氣陰兩虛證與心血瘀阻證對比

圖8 冠心病痰濁痹阻證與痰瘀互結證比較

圖9 冠心病心血瘀阻證與痰瘀互結證比較

Hcy在冠心病痰濁痹阻證、心血瘀阻證、痰瘀互結證組間比較結果，見圖7-9。結果顯示血Hcy水平在冠心病心血瘀阻證、痰濁痹阻證間比較無統計學意義[WMD=0.26，95% CI(-1.51，2.02)，P=0.78]；然而，痰濁痹阻證Hcy低于痰瘀互結證[WMD=-4.33，95% CI(-7.06，-1.61)，P＜0.05]；心血瘀阻證Hcy也低于痰瘀互結證[WMD=-3.07，95% CI(-5.11，-1.02)，P＜0.05]。以上研究表明冠心病痰濁痹阻、心血瘀阻證中血Hcy水平均低于痰瘀互結證，提示Hcy在痰瘀互結證中的表達水平最高。

圖7 冠心病心血瘀阻證與痰濁痹阻證比較

3 討論

研究表明，Hcy輕度至中度升高即會增加心血管疾病的風險[33-35]，是冠狀動脈慢血流現象的獨立預測因子，與慢血流現象及冠狀動脈微循環阻力升高密切相關，是影響冠心病預后的重要因素[36-37]。發病機制可能與高Hcy可以改變機體內凝血因子的功能、破壞凝血及纖溶之間的平衡，致使血液流變學發生異常，損傷內皮細胞并形成血栓有關[38-39]。此病理改變多歸屬于中醫血瘀證范疇[40]。如毛以林等[41]提出凝血因子Ⅶ的活性增高可以作為冠心病血瘀證的辨證參考依據之一；蘇帆等[42]發現應用化瘀清肺湯輔助治療冠心病合并肺部感染的血瘀證患者，可明顯降低血液粘稠度及凝血因子水平。另外有研究表明，高Hcy可以導致血脂代謝異常，因為Hcy代謝過程中產生的氧自由基可以促進LDL的氧化，從而促進脂質進一步沉積在血管內膜下以及血液中的膽固醇沉積于血管壁[43]。而痰濁證是血脂異常的主要中醫證型[44]。如張華[45]、彭吉新[46]均發現冠心病痰濁證患者血LDL-C水平顯著高于心血瘀阻證及陰寒凝滯證患者（P＜0.01）。因此，系統研究Hcy與冠心病痰瘀證之間的相關性具有重要意義。

通過Meta分析，發現：①在冠心病痰瘀證與非痰非瘀證的比較中發現，痰瘀證組（痰濁痹阻證、心血瘀阻證）血Hcy均高于非痰非瘀證組（氣陰兩虛證、寒凝血脈證），說明Hcy在痰瘀證中的分布更多，高Hcy或許可以成為冠心病痰瘀證的客觀生化指標；②冠心病痰瘀證組間比較發現，Hcy在痰濁痹阻證與心血瘀阻證間的分布無明顯統計學差異，而痰瘀互結證組Hcy則明顯高于痰濁痹阻證、心血瘀阻證，提示痰濁痹阻證、心血瘀阻證與高Hcy有高度相關性，隨著痰瘀單一證演變為復合證時，Hcy水平呈正相關上升。鑒于異質性I2≥50%的分析結果，進一步做敏感性分析發現，不存在單個研究影響整個結果的情況，異質性存在的原因可能與發表偏倚等因素有關。

以上分析結果證明Hcy水平與冠心病痰瘀證的發生發展存在顯著的相關性，本研究既可以為中醫辨證客觀化研究提供思路，又可以為預測患者病情程度、風險等級和終點事件發生概率提供重要參考指標，為診治冠心病提供參考。臨床工作中對痰瘀證患者進行血Hcy檢測，能夠為冠心病診斷、治療和預后提供新思路。

然而本研究具有一定的局限性：①中醫辨證分型的主觀性較強，其納入的樣本受研究者及患者的主觀因素影響較大，在一定程度上降低了研究的可信度；②本研究納入的痰瘀互結證病例較少，且沒有痰瘀互結證與非痰非瘀證的比較，有待進一步研究分析；③非痰非瘀證只納入了氣陰兩虛證、寒凝心脈證，可能存在偏倚。

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