腦深部刺激在阿爾茨海默病中的臨床應用及其可能機制

李虹竹 趙家瑩 林天燁 賴嵐楓 易瑋 許能貴

(廣州中醫藥大學 1針灸康復臨床醫學院，廣東 廣州 510006；2華南針灸研究中心；3第一附屬醫院)

阿爾茨海默病(AD)是一種以進行性的記憶力衰退為主要特征的神經退行性疾病，隨著人口老年化的加速，給社會經濟造成了嚴重的負擔〔1〕，然而針對AD尚沒有一種能逆轉或治愈疾病的特效藥。腦深部刺激(DBS)是一種將電極植入腦內特定區域并通過一個植入性的脈沖發生器慢性發放電刺激的手術方法。在過去的30年里，DBS已經被證實在帕金森病、震顫、肌張力障礙、抑郁、強迫癥等疾病有良好的療效〔2〕，還有研究表明〔3〕DBS能通過改善神經元的代謝率、調節神經網絡來改善認知，而神經元受損、神經網絡異常是AD致病機制之一〔4〕，所以DBS可能為AD的治療帶來新希望。目前運用DBS治療AD的研究大多數還處于初期階段，本文對DBS在AD中的臨床應用及其可能機制進行綜述。

1 AD與神經網絡損傷

雖然AD的發病機制尚不清楚，但大量研究表明神經網絡的異常與認知缺損、情景記憶密切相關。帕佩茲環路是起源于海馬的神經通路，經穹窿(乳頭體)、丘腦前核和扣帶回、杏仁核、內嗅皮層的中繼，返回海馬構成的封閉環路，可作為情緒表達的基礎，與學習、記憶密切相關，帕佩茲環路的連接性改變可以作為AD早期的標志〔5〕。Palop等〔6〕認為早在AD的臨床癥狀出現以前就會先有神經網絡的高同步性，改變的震蕩節律，Greicius等〔4〕通過功能性磁共振比較健康老年人與AD患者默認網絡(DMN)活動的區別，結果發現在AD患者中DMN活性受損，與Aβ在腦內沉淀的位置相關，DMN包括楔前葉、后扣帶皮層、外側和內側頂葉皮層，顳葉、內側前額葉皮層，這些區域都和海馬、杏仁核有連接投射，并且功能上與情景記憶、認知表現關聯性較強〔7〕。Meynert基底核(NBM)包含大量膽堿能的神經元并投射到整個皮層、嗅結節、海馬及杏仁核，它的主要功能就包括學習記憶的形成〔8〕，Hanna等〔9〕對比觀察了1 361例AD患者及103例對照者NBM中的神經元丟失與神經纖維纏結(NFT)發現，AD患者中NBM中NFT聚集更多而且膽堿能缺損更嚴重，因此AD導致的認知缺損很有可能是由于皮層及皮層相關的神經網絡異常。

2 DBS治療AD作用靶點及其可能機制

DBS的臨床應用是近20年來臨床神經科學最重要的進展之一，全球大約有16萬患者因神經系統相關疾病接受過DBS的治療，且人數在逐年遞增〔10〕。DBS能調節神經網絡活動的關鍵就在于通過植入電極激發特定腦區的功能，作為一種新興手術方式，它主要被應用在運動障礙類疾病，以帕金森病為代表，連續的在丘腦底核(STN)及內側蒼白球(GPi)給予高頻刺激在治療帕金森病患者的運動癥狀及震顫有很好的療效。隨后隨訪STN-DBS治療帕金森病患者3年，發現STN-DBS術后的患者癡呆癥狀的發生率與藥物組相似〔11〕，基于此，研究人員開始探索DBS對AD的臨床療效，初步證據顯示DBS可能是通過激活記憶相關環路中一些重要的神經節點如NBM或者穹窿，釋放特殊的神經遞質和改善可塑性來發揮神經調節作用，改善認知功能。

在基底前腦的NBM是DBS治療AD其中一個重要靶點，NBM接受大量來自皮層的膽堿能神經元投射，而NBM的神經元丟失也和皮層的膽堿缺損、認知的損傷程度密切相關〔12，13〕，下調NBM的膽堿能傳入會導致Aβ蛋白的沉積，造成AD的認知缺陷，低頻刺激NBM會興奮剩余的膽堿能神經元，導致膽堿能傳遞的增加，從而改善認知〔14〕，所以靶向電刺激NBM是提高學習記憶的可能治療方向。1985年Turnbull等〔15〕首次將電極植入1例74歲老年患者左側NBM，連續刺激9個月后沒有明顯的臨床效果，但6個月后通過PET掃描發現與其他腦區相比，左側的顳葉和頂葉血糖代謝增高了，這可能是由于電極沒有持續刺激或者是刺激頻率、刺激位置不夠準確等原因造成臨床療效不佳。2015年，Kuhn等〔16〕采用NBM-DBS雙側低頻刺激治療6例輕到中度的AD患者，先在開始的4 w內采用雙盲隨機對照，2 w給予刺激另2 w停止刺激，2 w后兩組對調，然后6例均持續接受刺激11個月，結果發現患者的AD評估量表-認知亞量表(ADAS-cog)評分較治療前平均提高了3分，雖沒有統計學意義，但從疾病進展的角度來說是減緩了疾病的進展。同時通過PET及EEG發現患者皮層的血糖代謝增長了2%～5%，特別是杏仁核-海馬及顳葉皮層，Kuhn等〔16〕認為NBM-DBS發揮療效的機制可能是通過釋放神經營養因子提高了可塑性、記憶相關環路的震蕩、調節了膽堿能神經元的活性。Kuhn等〔17〕進一步的實驗研究表明NBM-DBS對更年輕的患者和處在AD早期的患者有更好延緩疾病進展及改善認知的效果，這取決于膽堿能系統的調節能力，膽堿能神經元可能直接影響Aβ水平，特別是膽堿能毒蕈堿M1受體可直接降低腦脊液中Aβ的生成和濃度〔18〕，Aβ毒性學說是導致AD的主要發病機制假說之一〔19〕，因此刺激NBM及其到皮層的膽堿能傳出神經，很可能通過激活了M1受體，降低了腦內的Aβ水平，改善癡呆癥狀。膽堿能的上調直接抑制了病理性淀粉樣沉淀的蓄積，膽堿能系統的缺損在AD初期就開始顯現并伴隨疾病的進程進一步退化〔20〕，所以早期干預膽堿能系統的退化是產生療效的關鍵。Baldermann等〔21〕還發現NBM-DBS的療效還和患者的大腦皮層厚度有關，通過比較10例AD患者術前和術后1年的MRI顯示，額-顳-頂葉皮層厚度越完整，患者術后認知功能改善效果越好，并且通過post-hoc分析作用靶點主要在左側顳葉及左側島葉，這可能由于這些區域是NBM-DBS膽堿能傳出的主要功能區域，AD的臨床前期常有顳葉的萎縮，NBM-DBS起效的關鍵可能就是依賴于左側顳葉與島葉的功能及額-顳-頂葉間的神經網絡。另外，NBM-DBS對感官記憶功能也有療效，Durschmid等〔22〕報告了2例AD患者接受NBM-DBS治療后，發現接受刺激的患者比沒有刺激時更能辨認出熟悉的聲音。目前采用NBM-DBS治療AD的患者數量過少，刺激參數以雙側低頻刺激(20 Hz)為主，起效機制尚不清楚，需進一步擴大樣本量，將使用膽堿能抑制劑治療AD的患者作為對照組，進一步探究DBS的臨床療效。

穹窿(fornix)是DBS手術另一個常用的刺激靶點，是腦邊緣回路中的核心白質束，它傳遞膽堿能的軸突從隔區到海馬，與記憶功能密切相關〔23〕，2008年，Hamani等〔24〕首次報道了1例在穹窿與下丘腦給予DBS治療肥胖，結果意外發現DBS激活了內側顳葉的活動，改善了記憶功能，Fontaine等〔25〕采用PET觀察1例71歲輕度AD男性患者接受fornix-DBS手術持續刺激1年后，同樣發現患者的內側顳葉的血糖代謝提高，但認知功能未有明顯改善，Laxton等〔26〕基于此對6例輕度AD的患者開展了一期臨床試驗，采用fornix-DBS雙側持續高頻刺激治療患者12個月后，所有患者都良好耐受并未出現不良反應，結果發現患者的ADAS-cog評分較治療前平均增長了4.2分，簡明精神狀態量表(MMSE)評分平均下降了8分，說明DBS延緩了認知的衰退，PET結果顯示顳葉和頂葉的血糖代謝明顯升高，該研究認為fornix-DBS可能是通過激活DMN，調節了腦內記憶相關環路來改善認知。Smith等〔27〕對其中5例患者隨訪1年觀察，通過功能連接分析，兩條正交網絡的血糖代謝顯著增加，分別是額-顳-頂-紋狀體-丘腦網絡和額-顳-頂-枕-海馬網絡，并且這些區域代謝越高的患者臨床結局指標如認知、記憶、生活質量越好，進一步說明fornix-DBS加強了腦神經網絡的連接性，改善了認知缺損。Sankar等〔28〕還采用結構性磁共振觀察這6例患者1年后海馬、穹窿和乳頭體的體積，結果發現fornix-DBS能增加海馬、穹窿和乳頭體的體積，與認知水平的提升呈正相關，DBS可能延緩了腦內記憶相關區域的萎縮來改善認知。Lozano等〔29〕在2016年開展了二期臨床試驗，采用隨機、雙盲、假刺激對照方法，雙側高頻fornix-DBS治療42例輕度AD患者，結果發現刺激12個月后與不刺激的患者相比ADAS-cog、臨床癡呆評定量表(CDR-SB)評分均沒有明顯改善，腦內血糖代謝在6個月時有差異，但12個月時沒有明顯差異。但是通過多重比較，按年齡亞組分析發現，65歲以上的AD患者記憶評分及血糖代謝均比對照組有所改善，65歲以下的AD患者結局指標反而比對照組更差，Leoutsakos等〔30〕將fornix-DBS術后延遲刺激1年的AD患者作為對照，與持續刺激2年的AD患者相比也未發現明顯的記憶改善，但經過多重比較，同樣得出65歲以上的AD患者更能從DBS術后獲益，Ponce等〔31〕還對這42例AD患者DBS術后90 d的安全性做了評估，結果發現所有患者都沒有由于手術導致的神經缺損癥狀，說明fornix-DBS從安全性的角度是適用于輕度AD患者的。但與年齡相關的療效差異，可能原因是年輕的AD患者在治療前相較于老年患者有更嚴重的神經功能缺損及大腦結構異常，還有一種原因是常染色體突變在年輕的AD患者更常見，導致年輕AD患者的癥狀不典型，疾病進展更快，而fornix-DBS并不能改善常染色體突變〔32，33〕。有關于fornix-DBS療效的作用機制目前尚不清楚，有研究表明DBS可能是通過促進了神經營養因子的釋放，導致了樹突的生長及海馬的神經再生，從而改善了記憶損傷〔34，35〕。從以上結果可見，fornix-DBS刺激參數以雙側高頻刺激(130 Hz)為主，臨床療效在一期臨床試驗中有改善認知缺損的趨勢，在二期臨床試驗中卻未見明顯改善，但在大于65歲的AD輕度患者中有較好的臨床療效，所以應進一步開展三期臨床試驗，并且以65歲以上輕度AD患者為主要研究目標，增加Aβ、tau等病理產物的指標觀察，更有助于探討fornix-DBS臨床療效。

DBS治療靶點除了NBM與fornix，最近還有研究報道在腹囊/腹紋狀體(VC/VS)、前腦內側束(MFB)給予DBS刺激，Scharre等〔36〕對3例AD患者進行DBS手術，并在VC/VS區域給予刺激18個月，結果發現3例患者的CDR-SB評分都較治療前降低，腦內額葉皮層的代謝水平較前增高。該研究認為DBS可能是通過增加了額葉皮層的神經元活性改善了記憶。聽覺恐懼反應的前脈沖抑制(PPI)是感覺運動門控的測量指標之一，受單胺能的調節，與多巴胺能的神經傳導相關，研究表明認知障礙與PPI的缺損密切相關〔37〕，Panther等〔38〕通過對3例輕度AD患者的MFB區域給予腦深部刺激，結果發現與假刺激組相比，治療組雙側中頻刺激(60 Hz)時PPI缺損得到了改善，低頻(20 Hz)或高頻(130 Hz)刺激PPI未有明顯改變，說明MFB-DBS可能是通過增加了多巴胺神經遞質的傳導，調節了受損的PPI，從而改善了認知缺損，并且具有頻率依賴性。

綜上，DBS治療AD的臨床療效還有待進一步研究，DBS治療AD的主要刺激靶點在NBM及fornix、NBM-DBS的作用機制可能是通過激活剩余的NBM區域神經元及調節腦內振蕩活動，fornix-DBS的作用機制則可能是調節帕佩茲環路及DMN的活動。